ОСНОВНОЕ МЕНЮ

НАЧАЛЬНАЯ ШКОЛА

РУССКИЙ ЯЗЫК

ЛИТЕРАТУРА

АНГЛИЙСКИЙ ЯЗЫК

ИСТОРИЯ

БИОЛОГИЯ

ГЕОГРАФИЯ

МАТЕМАТИКА

ИНФОРМАТИКА

ГЛАВА 8. Разгадать шифр Бога: открытие генетики и ДНК

 

В один прекрасный день на заре цивилизации, на прекрасном греческом острове Кос, в кристально чистых водах Эгейского моря молодая женщина, представительница благородного рода, незаметно проникла через черный ход в храм из камня и мрамора – Асклепион, – чтобы обратиться с просьбой к одному из первых и самых знаменитых в мире врачей. В отчаянной надежде получить совет она смущенно поведала Гиппократу о своей необычной проблеме. Женщина недавно родила мальчика. И хотя он был здоровым и пухленьким, Гиппократу, чтобы поставить диагноз, достаточно было взглянуть на малыша, закутанного в пеленки, и его белокожую мать. Темный цвет кожи младенца красноречиво свидетельствовал о пылкой страсти матери к африканскому торговцу. Если бы информация о неверности получила огласку, разразился бы скандал, сплетни распространились по острову со скоростью лесного пожара, вызвав нешуточную ярость мужа.

Но Гиппократ – знавший о наследственности и генетике ровно столько, сколько мог кто‑либо знать в V веке до н. э. – тут же предложил объяснение. Некоторые черты детей действительно могут быть унаследованы от отцов, но не учитывалась концепция «материнских впечатлений». В соответствии с ней, дети могли приобретать черты, возникающие в зависимости от того, на что их матери смотрели во время беременности. А значит, как убедил свою посетительницу Гиппократ, ребенок, скорее всего, приобрел негроидные черты во время беременности, поскольку будущая мать слишком пристально изучала портрет эфиопа, который – так уж вышло – висел на стене в ее спальне.


От загадок к генетической революции

С первых дней цивилизации до завершения индустриальной революции представители разных слоев общества с мужеством – порой граничащим с глупостью – пытались раскрыть тайны наследственности. Даже сегодня мы изумляемся тому, как свойства передаются из поколения в поколение. Кому из нас не знакомо удивление при взгляде на собственного ребенка или родного брата в попытке разгадать, от кого ему досталась та или иная черта: чуть искривленная улыбка, цвет кожи, редкий ум или его отсутствие, перфекционизм или склонность к лени? Кто не задавался вопросом, почему ребенок взял именно эти черты у матери, именно эти – у отца, или почему братья и сестры порой так непохожи друг на друга?

И это только самые очевидные вопросы. А как быть с чертами, которые в одном поколении словно исчезают, а затем проявляются у внуков? Могут ли родители передавать детям черты, «приобретенные» в течение жизни: навыки, знания, даже травмы? Какую роль играет окружение? Почему в каких‑то семьях одна и та же болезнь преследует все поколения, а другим достаются крепкое здоровье и невероятное долголетие? И, пожалуй, самый тревожный вопрос: как именно передается «бомба замедленного действия», которая определяет, от чего и когда мы умрем?

Вплоть до XX века все эти загадки можно было обобщить в двух простых вопросах. Контролируется ли наследственность какими‑то правилами? И как?

Удивительно, но, даже не понимая, как или почему определенные черты передаются из поколения в поколение, человечество долгое время как‑то справлялось с этими загадочными явлениями. Тысячелетиями – в пустынях, степях, лесах и долинах – люди скрещивали разные растения и разных животных, чтобы получить желаемые признаки, а иногда и новые организмы. Рис, кукуруза, овцы, коровы, лошади становились крупнее, сильнее, тверже, вкуснее, дружелюбнее и продуктивнее. Лошадь женского пола и осел мужского пола произвели мула, который был одновременно сильнее матери и умнее отца. Не понимая, как именно это работает, люди использовали наследственность для создания сельского хозяйства – богатого и надежного источника еды, который способствовал подъему цивилизации и преображению человечества из горстки кочевников в миллиардную популяцию.

Лишь в последние 150 лет (а точнее, 60) мы начали в этом разбираться. Поняли не все, но достаточно, чтобы расшифровать базовые законы, разобрать на части, указать саму суть наследственности и применить новые знания, вызвав революционные изменения практически во всех направлениях медицины. И, пожалуй, этот прорыв больше, чем любой другой, похож на медленный взрыв. Открытие наследственности и того, как ДНК, гены и хромосомы позволяют разным характеристикам передаваться из поколения в поколение, – долгая работа, которая во многом еще не завершена.

Даже после 1865 г., когда первый революционный эксперимент показал, что наследственностью действительно управляет набор правил, понадобилось еще больше открытий – от открытия генов и хромосом в конце XIX века до определения структуры ДНК в 1950‑е, – чтобы ученые начали понимать, как она на самом деле работает. Полтора века ушло на то, чтобы выяснить, как те или иные черты передаются от родителя к ребенку и как крошечная яйцеклетка без каких‑либо характеристик способна вырасти и превратиться в человека с 100 трлн клеток и множеством индивидуальных особенностей.

Но мы все еще в начале пути. Хотя открытие генетики и ДНК и было революционным, оно также отворило ящик Пандоры, показав массу возможностей, будоражащих разум и вызывающих массу вопросов: от определения генетических причин заболеваний и генетической терапии, способной их лечить, до «персонализированной» медицины, в которой лечение зависит от уникального генетического профиля пациента. Не говоря уже о многочисленных связанных с генетикой революциях, включая использование ДНК для расследования преступлений, составления родословных, а когда‑нибудь – кто знает – для того, чтобы наделять детей теми или иными талантами по нашему усмотрению.

 

* * *

 

И через много лет после эпохи Гиппократа врачей все так же интриговала идея «материнских впечатлений». Об этом говорят три случая, имевшие место в XIX – начале XX века.

Женщина на седьмом месяце беременности приходила в ужас при виде горящего вдалеке дома. Каждый раз ей становилось страшно от мысли, что это может быть ее дом. Дом ее не сгорел, но пугающий образ пламени оставался у нее «постоянно перед глазами» в течение беременности. У родившейся через несколько месяцев девочки на лбу обнаружилось красное пятно, по форме напоминавшее языки пламени.

Беременная женщина, увидев ребенка с заячьей губой, так сильно переживала из‑за этого, что внушила себе: ее ребенок появится на свет с таким же недостатком. Так и вышло: 8 месяцев спустя ее малыш родился с заячьей губой. И это не вся история. Случай получил огласку, и на младенца пришли посмотреть несколько беременных женщин. Три из них позже также родили детей с заячьей губой.

Еще одна женщина на седьмом месяце беременности была вынуждена поселить в своем доме соседскую девочку, так как ее мать тяжело заболела. Девочка часто помогала хозяйке с домашними делами, и женщина то и дело бросала взгляд на ее средний палец, сохранившийся лишь частично из‑за несчастного случая в прачечной. В результате женщина родила ребенка, который был полностью здоров – не считая отсутствия среднего пальца на левой руке.

Разрушение мифов: загадка отсутствия безглавых младенцев

Учитывая, как далеко шагнула наука за последние 150 лет, можно вообразить, как наши предки объясняли механизм наследования разных черт. Так, например, врачи времен Гиппократа считали, что во время зачатия мужчина и женщина отдают ребенку «крошечные частички» каждого органа, и смешение этих частичек позволяет передавать те или иные черты. Но теория Гиппократа – позже названная пангенезисом – была вскоре опровергнута греческим философом Аристотелем. Она не объясняла, как черты могут передаваться через поколение. У Аристотеля, конечно, были свои оригинальные идеи. Например, он верил, что дети получают физические черты через менструальную кровь матери, а душа к ним приходит через отцовскую сперму.

Поскольку микроскопов или других научных приборов тогда не было, неудивительно, что вопрос наследственности оставался тайной на протяжении более 2000 лет. Даже в XIX веке люди в большинстве своем верили, как и Гиппократ, в «доктрину материнского впечатления»: идею о том, что на черты еще не родившегося ребенка может повлиять то, что женщина видит во время беременности, особенно если это какие‑то шокирующие или пугающие вещи. В медицинских журналах и книгах сообщалось о сотнях случаев, когда женщины, испытавшие эмоциональный стресс от увиденного (обычно это были увечья или уродства), позже рожали детей, у которых обнаруживались аналогичные изъяны. Правда, уже в начале XIX века зародились сомнения в этой теории. «Если наблюдение за чем‑то шокирующим может производить такой эффект, – писал шотландский автор “Домашнего лечебника” Уильям Бухан, – то сколько же обезглавленных младенцев должно было родиться во Франции в период жестокого правления Робеспьера?»

Но многие странные мифы сохранились до середины XIX века. Например, был очень популярен слух о том, что у мужчин, потерявших конечности в результате пушечных ранений, рождались дети без рук или ног. Другое распространенное заблуждение – что «приобретенные черты» (навыки или знания, которые человек накапливает в течение жизни) могут быть переданы ребенку. Один автор в конце 1830‑х писал о французе, который научился говорить по‑английски за очень короткое время, должно быть, унаследовав свой талант от англоговорящей бабушки, которую ни разу в жизни не видел.

А один писатель в XIX веке уверенно заявлял, будто ребенок получает «опорно‑двигательные органы» от отца, а «внутренние, или жизненно важные» – от матери. Стоит отметить, что основанием для этой широко распространенной теории стала внешность мулов.

Первые сдвиги: микроскопы помогают обнаружить первопричину

Вплоть до конца XIX века, несмотря на научные достижения, ставшие основой революционных прорывов во многих областях медицины, наследование рассматривали как переменчивую силу природы. При этом ученые никак не могли прийти к единому мнению о том, откуда она возникает, и уж точно не понимали, как этот процесс происходит.

Первые подвижки в формировании теории наследственности появились в начале XIX века, частично благодаря совершенствованию микроскопа. С момента, когда датские мастера по изготовлению очков Ганс Янсен и его сын Захарий изобрели свой первый микроскоп, прошло более 200 лет, и к началу XIX века технические усовершенствования наконец позволили ученым пристальнее взглянуть на «место действия» – клетку. Мощный сдвиг произошел в 1831 г., когда шотландский ученый Роберт Броун обнаружил, что многие клетки содержат крошечную темную центральную структуру, которую он назвал ядром. И хотя роль, которую ядро клетки играло в вопросах наследственности, оставалась неизвестной еще несколько десятилетий, Броун по крайней мере нашел место действия изучаемых процессов.

Почти десять лет спустя британский врач Мартин Бэрри изучил это место действия еще глубже. Он выяснил, что оплодотворение происходит, когда клетка мужской спермы попадает в женскую яйцеклетку. Да, сегодня это звучит банально, но всего лишь несколько десятилетий назад был популярен миф о том, что каждая неоплодотворенная яйцеклетка содержит крошечную «заготовку» человека, и задача спермы – пробудить ее к жизни. Более того, вплоть до середины XIX века большинство людей не подозревали, что в зачатии участвуют только один сперматозоид и одна яйцеклетка. А без знания этого простого равенства (1 яйцеклетка + 1 сперматозоид = 1 ребенок) были невозможны даже первые младенческие шаги к истинному пониманию наследственности.

Наконец, в 1856 г. появился человек, который не только знал об этом равенстве, но и был готов посвятить десять лет жизни разгадке тайны. И хотя его работа может производить впечатление полной идиллии (он трудился в уютном саду на заднем дворе), его эксперименты были, скорее всего, невероятно трудоемкими. Делая то, на что никто раньше даже не решался, он вырастил десятки тысяч гороховых побегов и скрупулезно задокументировал, как их маленькие ростки вели себя в каждом поколении. Позже он не без гордости писал: «Безусловно, чтобы взять на себя такой масштабный труд, нужна определенная смелость».

Но к тому моменту, когда Грегор Мендель закончил в 1865 г. свою работу, он ответил на вопрос, который человечество задавало тысячелетиями: наследственность обусловлена не случайностью или изменчивостью, а определенными правилами. Приятный бонус – помимо кладовой, набитой запасами гороха – заключался в том, что Мендель основал науку под названием генетика.

Веха № 1

От гороха к научным принципам: Грегор Мендель и открытые им законы наследственности

Родившийся в 1822 г. в семье фермеров в моравской деревне (которая сейчас находится на территории Чехии), Иоганн Мендель может считаться либо самым невероятным священником в истории религии, либо самым невероятным исследователем в истории науки. А возможно, и тем и другим. Его интеллектуальные способности несомненны: Мендель так блестяще учился в юности, что один из его учителей рекомендовал ему посетить Августовский монастырь в ближайшем городе Брюнне. Это был обычный для тех времен способ, к которому прибегали бедняки, чтобы получить образование. Там он принял новое имя Грегор. К моменту, когда Мендель получил сан священника в 1847 г. (в возрасте 26 лет), он производил впечатление человека, подходящего для научной деятельности. Мендель с удовольствием преподавал в школе физику и математику, однако провалил экзамен на получение лицензии учителя. Чтобы реабилитироваться после такой неудачи, он отправился в Венский университет на четыре года, где изучал множество разнообразных предметов, включая курсы по математике и физике (которые преподавал Кристиан Допплер) и по естественным наукам. Вернувшись в аббатство в 1853 г., Мендель получил должность преподавателя в высшей школе Брюнне и в 1856 г. предпринял попытку сдать экзамен на лицензию во второй раз.

И снова его провалил.

Хотя сдать экзамен на должность преподавателя Мендель так и не смог, полученное им образование – включая курсы по выращиванию фруктов, анатомии и физиологии растений и экспериментальным методам – было, казалось, предназначено для чего‑то куда более важного. Как мы знаем сегодня, уже в 1854 г., за два года до того, как он провалил свой второй преподавательский экзамен, Мендель проводил эксперименты в саду аббатства, где выращивал разные виды гороха, анализировал их развитие и планировал еще более великие эксперименты, которые провел всего через пару лет.

Эврика: 20 тыс. гибридов, простая пропорция и три важнейших закона

О чем размышлял Мендель, когда начинал свой знаменитый эксперимент с горохом в 1856 г.? Прежде всего, эта идея пришла к нему не из ниоткуда. Как это обычно бывает, скрещивание разных видов растений и животных долгое время представляло интерес для фермеров Моравии: они пытались усовершенствовать качество своих декоративных цветочных растений, фруктовых деревьев и овечьей шерсти. И хотя эксперименты Менделя были, возможно, отчасти обусловлены желанием помочь местному сельскому хозяйству, его также явно интриговали серьезные вопросы наследственности. Но если он когда‑либо пытался делиться с кем‑нибудь своими идеями, то, скорее всего, встречал недоумение. В то время ученые не предполагали, что индивидуальные характеристики могут быть предметом изучения. В соответствии с существовавшей тогда теорией развития, они смешиваются из поколения в поколение и их нельзя изучать по отдельности. Так что сама идея эксперимента Менделя (сравнение особенностей гороха в масштабах многих поколений) была по тем временам эксцентричной (никому это раньше и в голову не приходило) и – что не случайно – озарением гения.

При этом Мендель всего лишь задавал те же вопросы, которые многие уже задавали до него: почему определенные характеристики – будь то блестящая дедушкина лысина или вокальные способности тети – исчезают в одном поколении и снова появляются в другом? Почему какие‑то черты случайным образом проявляются и исчезают, а другие, как сформулировал Мендель, появляются вновь с «поразительной регулярностью»? Чтобы изучить этот вопрос, Менделю был нужен организм, обладающий двумя ключевыми свойствами: характеристиками, которые можно легко обнаружить и количественно проанализировать, и коротким репродуктивным циклом, чтобы новые поколения могли появляться относительно быстро. И вот фортуна распорядилась так, что нужный организм Мендель обнаружил в собственном дворе: это был Pisum sativum, обычный горох. Начав выращивать его в саду аббатства в 1856 г., он сосредоточился на 7 характеристиках: оттенок цветков (фиолетовый или белый), расположение цветков (на стебле или на верхушке), цвет семян (желтый или зеленый), форма семян (округлая или сморщенная), цвет стручка (зеленый или желтый), форма стручка (наполненная или сморщенная), высота побега (большая или маленькая).

В следующие 8 лет Мендель вырастил тысячи растений, тщательно проанализировав и распределив по категориям их характеристики в рамках многих поколений. Это был невероятный труд: за один только последний год работы он вырастил 2500 растений второго поколения, задокументировав всего более 20 тыс. гибридов. И хотя он завершил свой анализ лишь к 1863 г., интригующие находки он обнаруживал почти с самого начала.

Чтобы по‑настоящему оценить открытие Менделя, обратите внимание на один из его простейших вопросов: почему при скрещивании гороха с фиолетовыми и с белыми цветками получались растения исключительно с фиолетовыми цветками; а при скрещивании получившихся растений с фиолетовыми цветками среди новых растений большинство было с фиолетовыми цветками, а несколько – с белыми? Иными словами, где именно в том первом поколении растений с фиолетовыми цветками была «инструкция» спрятать белые цветки? То же произошло и со всеми остальными характеристиками. При скрещивании растений с желтыми и зелеными плодами у всех «потомков» первого поколения плоды были желтого цвета; но когда эти растения скрещивали между собой, у большинства представителей второго поколения горошек был желтого цвета, а у нескольких – зеленого. Где же в первом поколении была «инструкция» заставить зеленый горошек исчезнуть?

Лишь после того, как Мендель тщательно задокументировал и распределил по категориям тысячи гибридов в масштабах многих поколений, он начал обнаруживать изумительные ответы. В растениях второго поколения вновь и вновь появлялось одно и то же любопытное соотношение: 3 к 1. На каждые три растения с фиолетовыми цветками приходилось одно с белыми. На каждые три растения с желтыми плодами приходилось одно с зеленым. На каждые три высоких растения приходилось одно карликовое – и т. д.

Для Менделя это была не статистическая погрешность, а свидетельство важного принципа, основополагающего закона. Разбираясь в том, как именно могли возникнуть такие наследственные механизмы, он постепенно приблизился к математическому и физическому объяснению того, почему именно так наследственные черты передаются от родителей к потомству. В момент озарения он предположил, что наследственность должна включать перемещение определенного «элемента» (фактора) от каждого из родителей ребенку – то, что сейчас мы называем генами.

И это было только начало. Основываясь на анализе характеристик гороха, Мендель интуитивно открыл некоторые из самых важных законов наследственности. Так, например, он пришел к правильному выводу о том, что в случае с любой существующей характеристикой потомство наследует два «элемента» (аллеля гена) – по одному от каждого родителя – и что эти элементы могут быть доминантными или рецессивными. Таким образом, применительно к каждой существующей характеристике, если потомок наследовал доминантный «элемент» от одного родителя и рецессивный от другого, то он демонстрировал доминантный признак, но при этом был носителем скрытого рецессивного, который мог передаваться следующему поколению. В случае с оттенками цветков, если потомство наследовало доминантный «фиолетовый ген» от одного родителя и рецессивный «белый» от другого, у него появлялись цветы фиолетового цвета. При этом он оставался носителем рецессивного гена белых цветов и мог передавать его своему потомству. Это наконец объяснило, как характеристики могли «пропускать» целые поколения.

Основываясь на этих и других выводах, Мендель разработал три своих самых знаменитых закона о том, как «элементы» наследственности передаются от родителя потомству.

Закон единообразия первого поколения: при скрещивании двух чистых линий (доминантной и рецессивной по одному признаку) все первое поколение будет единообразным по доминантному признаку.

Закон расщепления: при скрещивании потомков первого поколения между собой во втором поколении появятся особи как с доминантным, так и с рецессивным признаком, причем в определенном соотношении 3:1.

Для объяснения этого закона Мендель предложил закон чистоты гамет: взрослая особь имеет два элемента, отвечающих за формирование признака (два аллеля гена), из которых один доминирует (проявляется). При делении половых клеток (гамет) в каждую из них попадает лишь один из двух аллелей. При слиянии мужской и женской гамет аллели гена не смешиваются, а передаются следующему поколению в чистом виде.

Закон независимого наследования признаков: при скрещивании особей с разными признаками, гены, за них отвечающие, наследуются независимо друг от друга.

Чтобы по‑настоящему оценить гениальность Менделя, важно вспомнить о том, что в период его работы никто не знал о физических основаниях наследственности. Не было концепции ДНК, генов или хромосом. При полном отсутствии знаний о том, какими могут быть «элементы» наследственности, Мендель открыл новое направление в науке, хотя определяющие термины – гены и генетика – сформировались несколькими десятилетиями позже.

Вечная тема: уверенный в своей правоте, но недооцененный при жизни

В 1865 г., после девяти лет выращивания тысяч гороховых растений и анализа их характеристик, Грегор Мендель представил свои выводы Брюннскому обществу естествоиспытателей, а в следующем году увидела свет его классическая работа «Опыты над растительными гибридами». Это один из величайших переломных моментов в истории науки и медицины. Был найден ответ на вопрос, который мучил человечество тысячелетиями.

И какой была реакция? Вялое равнодушие.

Да‑да, в последующие 35 лет работу Менделя игнорировали, неверно интерпретировали. О ней просто забыли. Нельзя сказать, что он не старался: в какой‑то момент он отправил свою работу Карлу Негели, влиятельному ученому‑ботанику из Мюнхена. А Негели не только не сумел оценить по достоинству труд Менделя, но и отправил ответное письмо, в котором подверг работу ученого, пожалуй, самой унизительной критике в истории науки. Изучив исследование, основанное на трудах, занявших почти десять лет и потребовавших вырастить более 20 тыс. растений, Негели написал: «У меня складывается впечатление, что эксперименты только должны начаться…»

Проблема, как считают современные историки, была в том, что коллеги Менделя не сумели понять значимость его открытия. Из‑за их консервативных взглядов на развитие и веры в то, что наследственные черты невозможно ни разделить, ни проанализировать, эксперимент Менделя был воспринят более чем прохладно. Мендель продолжал научную деятельность еще несколько лет, а потом прекратил ее примерно в 1868 г. – вскоре после получения сана аббата в Брюннском монастыре. Вплоть до смерти (1884 г.) он понятия не имел о том, что в один прекрасный день его назовут основателем генетики.

Как бы то ни было, Мендель был убежден в важности своего открытия. По словам одного аббата, за несколько месяцев до смерти он уверенно заявил: «Придет время, когда важность открытых мною законов будет оценена по достоинству». Также он, по некоторым данным, говорил послушникам монастыря незадолго до смерти: «Я убежден, что весь мир оценит значимость этих исследований».

35 лет спустя, когда мир наконец и правда оценил по достоинству его труды, ученые открыли то, о чем Мендель не знал, но что обеспечивает его работе финальную, многообещающую перспективу. Его законы наследственности применимы не только к растениям, но и к животным и людям.

И теперь, с наступлением эпохи научной генетики, закономерно возник вопрос: откуда берется наследственность?

Веха № 2

Исследование территории: глубокое погружение в тайны клетки

Следующая важная веха начала формироваться в 1870‑е, примерно в то же время, когда Мендель начал терять надежду на успех своих экспериментов. Однако ее основание было заложено несколькими столетиями ранее. В 1660‑е английский физик Роберт Гук стал первым человеком, который решил взглянуть через простейший микроскоп на кусок пробкового дерева и обнаружил то, что он назвал крошечными «ячейками». Но лишь в 1800‑е несколько немецких ученых смогли изучить их более пристально и наконец обнаружить, где именно возникает наследственность: в клетке и ее ядре.

Первый важный прорыв случился в 1838–1839 гг., когда усовершенствования микроскопа позволили немецким ученым Матиасу Шлейдену и Теодору Шванну определить клетки как структурные и функциональные единицы всех живых существ. Затем в 1855 г., развенчав миф о том, что клетки появляются из ниоткуда, спонтанно, немецкий ученый Рудольф Вирхов объявил свою знаменитую формулу: Omnis cellula e cellula («Каждая клетка из клетки»). Этим утверждением Вирхов дал науке еще одну ключевую подсказку о том, откуда именно берется наследственность: если каждая клетка появлялась из другой, то информация, необходимая для создания каждой новой клетки (информация о наследственности), должна храниться где‑то внутри клетки. Наконец, в 1866 г. немецкий биолог Эрнст Геккель прямо заявил: передача наследственных признаков связана с чем‑то… с чем‑то внутри клеточного ядра, значимость которого была признана еще в 1831 г. Робертом Броуном.

К 1870‑м ученые все глубже изучали ядро клетки, обнаруживая загадочные явления, которые происходили каждый раз при клеточном делении. Так, в 1879 г. немецкий биолог Вальтер Флемминг детально изучил эти явления, назвав весь процесс митозом (непрямым делением). В своей работе, опубликованной в 1882 г., Флемминг впервые точно описал любопытные события, которые происходили непосредственно перед делением клетки: в ядре обнаруживались длинные нитеподобные структуры, которые затем «разделялись на две части». В 1888 г., когда ученые начали говорить о роли, которую эти нити играют в наследственности, немецкий анатом Генрих Вальдейер, один из великих авторов новых терминов в биологии, предложил для них новое название, которое и вошло в историю, – хромосомы.

Веха № 3

ДНК: открытие и забвение

К концу XIX века мир, настойчиво игнорирующий первый великий этап в развитии генетики, решил пренебречь и вторым – открытием ДНК. Да, именно так. ДНК, которой обязаны своим существованием гены, хромосомы, наследственные черты и, наконец, генетическая революция в XXI веке. И, как и в случае с пренебрежительным отношением к Менделю и его законам о наследственности, заблуждение не было кратковременным. Вскоре после своего открытия в 1869 г. ДНК была практически забыта на полвека.

Началось все с того, что швейцарский физиолог Фридрих Мишер, едва закончив медицинскую школу, принял ключевое решение о дальнейшей карьере. Из‑за слабого слуха (последствия перенесенной в детстве инфекции) ему было сложно понимать пациентов, и он решил отказаться от карьеры в клинической медицине. Став сотрудником лаборатории в Университете Тюбингена в Германии, Мишер решил тщательно изучить недавнее предположение Эрнста Геккеля о том, что секреты наследственности могут быть раскрыты благодаря ядру клетки. Выбрав лучшие клетки для изучения ядра, он начал отмывать мертвые белые кровяные тельца (содержащиеся в большом количестве в гное) с хирургических бинтов, взятых на свалке ближайшей университетской больницы.

Отобрав для работы наименее неприятные образцы, Мишер подверг белые кровяные клетки воздействию разных химических веществ, пока не добился отделения от клеточной массы ранее неизвестного соединения. Не будучи ни белком, ни жиром, ни углеводом, это вещество обладало кислотными свойствами и содержало большое количество фосфора, чего не обнаруживалось ранее ни в одном другом органическом соединении. Не имея ни малейшего представления о том, что это, Мишер назвал вещество нуклеином. Отсюда и пошел современный термин ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота).

Мишер опубликовал свои научные выводы в 1871 г., а потом много лет посвятил изучению нуклеина отдельно от других клеток и веществ. Но его истинная природа оставалась тайной. И хотя Мишер был убежден, что нуклеин жизненно необходим для функционирования клетки, он в итоге отклонил идею о том, что тот играл какую‑либо роль в наследственности. Другие ученые его уверенность не разделяли. Например, швейцарский анатом Альберт фон Келликер имел смелость заявить, что нуклеин, скорее всего, материальная основа наследственных механизмов. С ним согласился в 1895 г. Эдмунд Бичер Уилсон, автор классического учебника «Клетка и ее роль в развитии и наследственности», написав в одной из своих работ:

…И таким образом мы приходим к удивительному выводу о том, что на наследственность, вероятно, может влиять физическая передача конкретного химического компонента от родителя к потомству.

И вот, всего за пару шагов до открытия, способного изменить мир, ученые словно закрыли на него глаза. Мир был попросту не готов к тому, чтобы принять ДНК как биохимическую составляющую наследственности. За несколько лет о нуклеине практически забыли. Почему же ученые отказались от попыток исследовать ДНК вплоть до 1944 г.? Свою роль здесь сыграли несколько факторов, но, пожалуй, самый важный заключался в том, что ДНК казалась неспособной соответствовать поставленным наукой задачам. Как отметил Уилсон в последнем издании своего учебника в 1925 г. (что противоречило его же словам восхищения в 1895 г.), «универсальные» ингредиенты нуклеина не слишком вдохновляли, особенно в сравнении с «неисчерпаемым» разнообразием белков. Как ДНК могла отвечать за все разнообразие жизни?

Ответа на этот вопрос не было до 1940‑х, но находка Мишера оказала на науку как минимум одно мощное воздействие: она вызвала новую волну исследований, которые привели к повторному открытию давно забытого этапа. И не однажды, а трижды.

Веха № 4

Рожденный заново: воскрешение монастырского священника и его учения о наследственности

Может, весна и сезон обновления, но мало что может конкурировать с возрождением, состоявшимся в начале 1900 г., когда после тридцатипятилетнего забвения Грегор Мендель и его законы о наследственности вернулись к жизни с новыми силами. То ли это было отчаянное возмездие за долгое равнодушие, то ли неизбежный результат нового витка интереса научного мира, но в начале 1900 г. даже не один, а сразу трое ученых независимо друг от друга открыли законы наследственности – впоследствии обнаружив, что их уже открыл несколько десятилетий назад скромный священник.

Голландский ботаник Хуго Де Фриз стал первым, кто объявил о своем открытии, когда его эксперименты по разведению растений показали то же соотношение 3 к 1, которое в свое время обнаружил Мендель. Следующим был Карл Корренс, немецкий ботаник, проводивший исследования с горохом, которые помогли ему заново открыть законы наследственности. И последним опубликовал свое исследование, также основанное на экспериментах по разведению гороха, австрийский ботаник Эрих Чермак‑Зейзенекк. Он отмечал: «Я с величайшим удивлением прочел о том, что Мендель уже проводил такие эксперименты, причем куда более масштабные, чем мои, отметил те же несоответствия и уже дал свои объяснения соотношению 3 к 1».

И хотя серьезных споров о том, кто должен быть провозглашен автором повторного открытия, не было, Чермак позже признался в «мелкой стычке между ним и Корренсом на встрече участников общества натуралистов в Меране в 1903 г.». Но, как добавил Чермак, все трое «были хорошо осведомлены о том, что открытие [ими] законов наследственности в 1900 г. уступало масштабам достижения Менделя в его эпоху, ведь за прошедшие годы была проведена научная работа, значительно упростившая их исследования».

После того как законы Менделя возродились в XX веке, все больше ученых начали обращать внимание на те самые загадочные «единицы», определявшие наследственность. Поначалу никто точно не знал, где они находились, но к 1903 г. американский ученый Уолтер Саттон и немецкий ученый Теодор Бовери выяснили, что они расположены в хромосомах, а те – парами внутри клеток. Наконец, в 1909 г. датский биолог Вильгельм Иоганнсен предложил для этих единиц название – гены.

Веха № 5

Первая генетическая болезнь: поцелуи двоюродных братьев, черная моча и уже знакомая пропорция

Следы черной мочи на подгузнике ребенка встревожат любого родителя, но с точки зрения британского врача Арчибальда Гаррода они представляли собой свидетельство интересной проблемы, связанной с обменом веществ. И дело тут вовсе не в бесчувственности Гаррода. Болезнь, с которой он имел дело, называлась алкаптонурией. Ее самые шокирующие проявления включают изменение цвета мочи на черный под воздействием воздуха, но в целом она не опасна и встречается не чаще, чем у одного из миллиона людей по всему миру. Когда Гаррод начал изучение алкаптонурии в конце 1890‑х, он понял, что эта болезнь вызвана не бактериальной инфекцией, как ему раньше казалось, а «врожденным нарушением обмена веществ». Но лишь изучив данные о детях, страдавших от этой болезни – чьи родители почти всегда были двоюродными братьями и сестрами, – он нашел подсказку, которая мгновенно изменила наше нынешнее ви дение наследственности, генов и болезни.

Когда Гаррод впервые опубликовал предварительные результаты своего исследования в 1899 г., он знал о генах и наследственности не больше, чем кто‑то другой. Поэтому он и упустил из вида одно из своих ключевых наблюдений: при сравнении числа детей без алкаптонурии с числом болеющих возникало знакомое соотношение 3 к 1. Да, это было то же соотношение, что Мендель обнаружил у гороха второго поколения (например, на три растения с фиолетовыми цветками – одно с белыми), благодаря которому и появилось предположение о передаче наследственных признаков и роли «доминантных» и «рецессивных» элементов (аллелей генов). В исследовании Гаррода доминантной характеристикой была «нормальная моча», а рецессивной – «черная», и у детей второго поколения обнаруживалось то же соотношение: на троих детей с нормальной мочой у одного наблюдалась черная. Гаррод не заметил этой пропорции, но она не ускользнула от внимания британского ученого Уильяма Бейтсона, который связался с Гарродом, как только услышал о его исследовании. Гаррод вскоре согласился с Бейтсоном в том, что законы Менделя дают новый поворот, о котором он не задумывался: изучаемая им болезнь явно носит наследственный характер.

В 1902 г., обобщая результаты своей работы, Гаррод собрал их воедино: симптомы, нарушение обмена веществ и роль генов и наследственности. Он высказал предположение, что алкаптонурия обусловлена двумя наследственными «элементами» (аллелями гена) – по одной от каждого родителя, и что дефектный аллель рецессивен. Что не менее важно, он изобразил биохимическую схему, чтобы обосновать предположение о том, как именно дефектный «ген» вызывал появление болезни. Он, судя по всему, каким‑то образом производил дефектный фермент, который, будучи неспособным выполнять свою нормальную метаболическую функцию, приводил к появлению черной мочи. Благодаря этой интерпретации Гаррод достиг еще одного серьезного результата. Он предположил, что именно делают гены: они производят белки, например ферменты. И если с геном что‑то не так, он дефектен, он способен произвести и дефектный белок, что может спровоцировать болезнь.

Гаррод продолжил работу, занявшись описанием нескольких других метаболических отклонений, обусловленных наличием дефектных генов и ферментов (которые теперь называются тетрадой Гаррода и включают, помимо алкаптонурии, альбинизм, цистинурию и пентозурию). Но потребовалось еще полвека, чтобы другие ученые наконец доказали его правоту и оценили по достоинству значимость его открытий. Сегодня Гаррода почитают как первого человека в истории, которому удалось продемонстрировать связь между генами и заболеванием. Его работа дала начало современным концепциям генетического скрининга, рецессивной наследственности и рисков родственных браков.

А Бейтсон, вероятно, вдохновленный исследованиями Гаррода, в 1905 г. жаловался в письме, что этому новому направлению в науке не хватало хорошего названия. «Такое имя необходимо, – написал он, – и если кто‑то захочет его придумать, то слово “генетика” , возможно, подойдет».

 

* * *

 

В начале 1900‑х, несмотря на растущий список важных достижений, наука переживала кризис самоопределения и была разбита на два лагеря. Мендель и его последователи установили законы наследственности, но не могли объяснить, каковы были ее биологические «элементы» и как они работали. А Флеминг и другие ученые открыли многообещающие биохимические параметры в клетке, но никто не мог разобраться в том, какое отношение они имели к наследственности. К 1903 г. эти два мира сблизились, когда Уолтер Саттон и Теодор Бовери предположили, что «единицы» наследственности расположены в хромосомах, а сами хромосомы наследуются парами (одна от матери и одна от отца) и «могут быть физической основой закона Менделя о наследственности». Но лишь в 1910 г. другой американский ученый – прежде всего, к собственному удивлению – связал эти два мира единой теорией наследственности.

Веха № 6

Как бусины в ожерелье: связь между генами и хромосомами

В 1905 г. Томас Морган, биолог из Колумбийского университета, не только скептически воспринял идею о том, что хромосомы играют какую‑то роль в наследственности, но и с сарказмом отреагировал на поведение коллег, поддержавших эту теорию, и жаловался на «насыщенную хромосомной кислотой» интеллектуальную атмосферу того времени. Во‑первых, по мнению Моргана, идея о том, что хромосомы содержат наследственные черты, слишком похожа на идею «преформации»: некогда популярный миф о том, что каждая яйцеклетка уже содержит «заготовку» человека. Но в 1910 г. для Моргана все изменилось, после того как он зашел в «комнату с мухами» (помещение, где он и его студенты развели миллионы плодовых мушек дрозофил, чтобы изучить их генетические особенности) и совершил невероятное открытие: у одной из мушек были белые глаза.

Это было поразительное явление (обычно у дрозофил глаза красные). Но еще больше Морган удивился, когда скрестил мужскую особь с белыми глазами и женскую с красными. Первые наблюдения были не слишком удивительными: как и ожидалось, в первом поколении все мушки имели красные глаза, а во втором проявилось знакомое соотношение 3 к 1 (три красноглазые мушки на одну белоглазую). Но полной неожиданностью для Моргана, перевернувшей всю основу его понимания наследственности, стала совершенно новая находка: все представители белоглазого потомства были мужского пола .

Этот новый поворот – идея о том, что определенная черта может наследоваться только одним полом – имел фундаментальное значение в связи с открытием, сделанным за несколько лет до этого. В 1905 г. американские биологи Нетти Мария Стивенс, которая первой принесла в лабораторию Томаса Моргана плодовых мушек, и Эдмунд Бичер Уилсон обнаружили, что пол человека определяется двумя хромосомами: X и Y. У представителей женского пола всегда были две X‑хромосомы, а у представителей мужского пола – одна X и одна Y. Когда Морган увидел, что все белоглазые мушки мужского пола, он понял, что ген, отвечающий за белый цвет глаз, как‑то должен быть связан с мужской хромосомой. Это заставило его совершить концептуальный скачок, которому он сопротивлялся годами. Он решил, что гены, скорее всего, являются частью хромосомы.

Вскоре после этого, в 1913 г., один из студентов Моргана, Альфред Стертевант, достиг переломного этапа, когда понял, что гены на самом деле могут быть размещены внутри хромосомы линейно. Затем, в результате бессонной ночи, Стертевант создал первую в мире генетическую карту – карту Х‑хромосомы дрозофилы, поместив пять генов на линейную карту и рассчитав расстояние между ними.

В 1915 г. Морган и его ученики опубликовали знаковую для науки книгу «Механизмы менделевской наследственности», которая наконец официально провозгласила существующую связь. Два прежде отдельно существовавших мира (закон наследственности Менделя и хромосомы и гены внутри клеток) были теперь одним целым. Когда в 1933 г. Морган получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свое открытие, ведущий отметил, что теория о том, будто гены расположены в хромосоме «как бисер на ожерелье», изначально казалась «фантастическим заявлением» и «была встречена с обоснованным скептицизмом». Но позже проведенные исследования доказали правоту Моргана, и его выводы были признаны «фундаментальными и определяющими для исследования и понимания наследственных болезней человечества».

Веха № 7

Преобразующая истина: вновь открытая ДНК и ее любопытные свойства

К концу 1920‑х были раскрыты многие секреты, связанные с наследственностью. Передачу характеристик можно объяснить с помощью законов Менделя, законы связаны с генами, а гены – с хромосомами. Казалось бы, получившаяся теория охватывала все.

Ничего подобного. Наследственность оставалась загадкой в связи с двумя серьезными проблемами. Во‑первых, большинство ученых считали, что гены состоят из белков, а не ДНК. Во‑вторых, никто понятия не имел о том, как гены, чем бы они ни были, определяли наследственные признаки. Ответы на все эти загадки начали обнаруживаться в 1928 г., когда британский микробиолог Фредерик Гриффит работал над совсем другой проблемой – созданием вакцины от пневмонии. Это ему не удалось, но зато он с успехом обнаружил еще одну ключевую подсказку.

Гриффит занимался изучением Streptococcus pneumoniae, когда выяснил кое‑что любопытное. Одна форма бактерий, вирулентный штамм S, образовывала гладкие колонии, а другая, безобидного штамма R, – неровные. Бактерии штамма S вызывали заболевание, так как имели полисахаридную капсулу, которая защищала их от действия иммунной системы. Бактерии штамма R оказались безвредными: не имея подобной капсулы, они распознавались и уничтожались иммунной системой. Затем Гриффит обнаружил кое‑что еще более странное: если мышам вводился сначала безобидный штамм R, а затем вирулентный, но убитый нагреванием штамм S, то мыши все равно погибали. После нескольких экспериментов Гриффит понял, что прежде безвредные бактерии R каким‑то образом «приобретали» у вирулентных бактерий типа S способность создавать защитную капсулу. Иными словами, несмотря на то что вирулентные бактерии S были убиты, что‑то в них трансформировало безвредные R‑пневмококки в болезнетворные S.

Что именно это было и как это было связано с наследственностью и генетикой? Гриффит так и не узнал об этом. В 1941 г., за несколько лет до раскрытия этой тайны, он погиб от немецкого снаряда во время бомбардировки Лондона.

 

* * *

 

Когда работа Гриффита, описывавшая «трансформацию» безвредных бактерий в вирулентную форму, была опубликована в 1928 г., Освальд Эвери, ученый из Института медицинских исследований Рокфеллера в Нью‑Йорке, сначала отказался верить результатам. Да и почему, собственно, он должен был им верить? Эвери занимался изучением бактерий, описанных Гриффитом, последние 15 лет, включая защитную внешнюю капсулу, и замечание о том, что один тип мог «трансформироваться» в другой, бросал ему вызов. Но когда выводы Гриффита подтвердились, Эвери стал одним из его последователей, и к середине 1930‑х он и его коллега Колин Маклауд показали, что данный эффект можно воссоздать в чашке Петри. Теперь оставалось выяснить, что именно было причиной трансформации. К 1940 г., когда Эвери и Маклауд приблизились к ответу, к ним присоединился третий исследователь, Маклин Маккарти. Но определение вещества было непростой задачей. В 1943 г., когда товарищи мучились в попытках рассортировать нагромождение в клетке белков, жиров, углеводов, нуклеинов и прочих веществ, Эвери пожаловался своему брату: «Попробуй отыскать активный элемент в этой сложной смеси! Та еще работка – сплошная душевная боль и разбитое сердце». Правда, при этом Эвери добавил интригующую фразу: «Но, в конце концов, быть может, у нас получится».

И, конечно, у них все получилось. В феврале 1944 г. Эвери, Маклауд и Маккарти опубликовали работу, в которой говорилось, что ими определен «трансформирующий принцип» путем простого – впрочем, не такого уж простого – процесса устранения. Протестировав все, что можно было найти в этой сложной клеточной смеси, они выяснили: лишь одно вещество трансформировало R‑пневмококки в S‑форму. Это был нуклеин – то же вещество, которое впервые было определено Фридрихом Мишером и которое они теперь назвали дезоксирибонуклеиновой кислотой, или ДНК. Сегодня этот классический труд считают первой научной работой, представившей доказательство того, что именно ДНК – та самая молекула, отвечающая за наследственность. «Кто бы мог подумать?» – писал Эвери брату.

На самом деле мало кто мог об этом подумать или даже поверить в это. Уж слишком это противоречило здравому смыслу. Как могла ДНК – которую многие ученые считали «глупой» молекулой, с химической точки зрения «скучной» по сравнению с белками – отвечать за, казалось бы, бесконечное многообразие наследственных характеристик? Но другие были заинтригованы. Возможно, более пристальный взгляд на ДНК дал бы ответ на тот самый давний вопрос: как именно работает механизм наследственности?

Одна возможная догадка, раскрывающая эту тайну, была найдена за несколько лет до этого, в 1940 г., когда американские генетики Джордж Бидл и Эдуард Тейтем представили теорию «Один ген – один белок», в соответствии с которой гены не только состояли из белков, но, возможно, и создавали их. Их исследование подтвердило то, что 40 годами ранее продемонстрировал Арчибальд Гаррод в своих трудах о «черной моче», предположив, что генами создаются ферменты (особый тип белка).

Но, пожалуй, самая интригующая находка была обнаружена в 1950‑х гг. К этому времени ученые уже несколько лет знали о том, что ДНК имеет в своем составе четыре «строительных» соединения, которые называются азотистыми основаниями: аденин, тимин, гуанин и цитозин. Постоянное наличие этих молекул в ДНК и было основной причиной того, что ученые считали ее слишком «глупой», чтобы играть какую‑либо роль в наследственности. Однако когда в 1944 г. была опубликована работа Эвери, Маклауда и Маккарти, Эрвин Чаргафф, биохимик из Колумбийского университета, увидел «начало биологической грамматики… текст на новом языке, или, скорее… знак того, где его искать». Не побоявшись взяться за эту загадочную «книгу», он вспоминал: «Я решил заняться поиском этого текста».

К 1951 г., применив лучшие навыки лабораторной работы к анализу компонентов ДНК, Чаргафф обнаружил кое‑что необычное. Хотя у разных организмов названные четыре основания присутствовали в разных количествах, все живые существа обладали одной общей чертой. Количество аденина (A) и тимина (T) в их ДНК всегда было одинаковым, как и количество цитозина (Ц) и гуанина (Г). Смысл этого любопытного соотношения – один к одному (АТ и ЦГ) – был неясен, хотя и значим с одной очень важной точки зрения. Эта пропорция освобождала ДНК от старой «тетрануклеотидной гипотезы», которая утверждала, что все четыре основания монотонно повторялись, без вариаций, во всех существующих видах. Открытие парного принципа означало более высокий творческий потенциал. Может, ДНК не так уж и глупа? И хотя Чаргафф не осознавал значимости своих исследований, они привели его к следующему важному этапу: открытию того, что представляла собой наследственность – и как она работала.

Веха № 8

Как игрушка: секреты ДНК и наследственности наконец раскрыты

В 1895 г. Вильгельм Рентген изумил весь мир и произвел революцию в медицине первым своим снимком – жутковатой фотографией руки своей жены. Спустя 55 лет рентгеновский снимок снова изумил мир и вызвал революцию в медицине. Конечно же, снимок ДНК производил не столь сильное впечатление, как фото человеческой руки, и выглядел скорее как волны, которые идут от камня, брошенного в пруд, нежели «скелет» наследственности. Но как только эту странную схему удалось изобразить в виде двойной спирали ДНК – знаменитой структуры, напоминающей винтовую лестницу, которую ученый‑биофизик Макс Дельбрюк однажды сравнил с «детской игрушкой, которую можно купить в скромном магазинчике за углом», – решение старой как мир тайны стало очевидным.

Для Джеймса Уотсона, аспиранта лаборатории Кэвендиш в Англии, конференция в Неаполе, которую он посетил в мае 1951 г., стала началом периода волнующих открытий. Он слушал выступление Мориса Уилкинса, уроженца Новой Зеландии, британского специалиста по молекулярной биологии в Королевском колледже в Лондоне, и был изумлен, когда тот показал слушателям рентгеновский снимок ДНК. И хотя сочетание расплывчатых серых и черных линий на фотографии было слишком неясным, чтобы определить структуру ДНК и уж тем более ее роль в наследственности, для Уотсона это фото стало потрясающей иллюстрацией того, как может быть организована молекула. Задолго до этого высказывалось предположение, что ДНК может иметь структуру спирали. Но когда Розалинд Франклин, еще один исследователь Королевского колледжа, представила более четкие изображения, на которых было видно, что ДНК может существовать в двух разных формах, разгорелся спор: спираль ли это вообще?

В конце 1951 г. Уотсон и его коллега Фрэнсис Крик начали работать над этой проблемой. Используя данные, собранные другими учеными, они создали картонные шаблоны различных компонентов ДНК и разработали модели, демонстрирующие возможную структуру молекул, однако они оказались ошибочными. Затем, в начале 1953 г., в ходе борьбы за возможность первым разгадать структуру, обстоятельства сложились так, что Уотсон посетил Королевский колледж, где Уилкинс показал ему недавно сделанный Розалиндой рентгеновский снимок – изумительное изображение, на котором были четко видны элементы спирали. Вернувшись в лабораторию Кэвендиш с этой новой информацией, Уотсон и Крик внесли изменения в свои модели, и к концу февраля 1953 г. ребус наконец сложился: молекула ДНК представляла собой двойную спираль, своего рода две винтовые лестницы, одна из которых шла вверх, а другая вниз. Молекулы сахарофосфатного остова, впервые определенные Фридрихом Мишером в 1869 г., формировали пару «перил», а пары азотистых оснований, описанные Чаргаффом (АТ и ЦГ), объединившись, образовывали «ступеньки».

Когда Крик и Уотсон опубликовали свои результаты в апреле 1953 г., их модель двойной спирали была воспринята как потрясающее достижение – не только потому, что она описывала структуру ДНК, но и потому, что она объясняла, как ДНК могла работать. Например, что именно представляет собой ген? В соответствии с новой моделью предполагалось, что ген (точнее, аллель гена) – это конкретная последовательность пар азотистых оснований внутри двойной спирали. И, учитывая длину спирали ДНК (как мы сейчас знаем, в каждой клетке около 3,1 млрд пар), азотистых оснований более чем достаточно для того, чтобы гены могли определять сырьевое вещество для живых организмов, включая наследственные признаки. Также модель предполагала, как эти последовательности АТ и ЦГ могут участвовать в создании других соединений: когда спирали раскручивались, то «оголенные» азотистые основания служили шаблоном для построения белков или – при подготовке к делению – новой ДНК.

Хотя Крик и Уотсон не уточнили все эти детали в своей работе, они отлично понимали значимость новой модели. «Мы не могли не заметить, что наличие пар [оснований] означает возможность копирования генетического материала». Позже, в другой работе, они дополнили эту мысль: «…таким образом, вероятно, что точная последовательность оснований – код, который несет генетическую информацию». Примечательно, что всего несколькими месяцами ранее Крик был куда менее осторожен. По рассказам очевидцев, он «заскочил» в местный паб и объявил, что он и Уотсон открыли «секрет жизни».

Веха № 9

Великий подсчет: сколько у человека хромосом?

К тому моменту, когда Крик и Уотсон обнаружили детали структуры ДНК в 1953 г., мир уже много лет знал, сколько хромосом в клетке человеческого организма. Впервые описанные в 1882 г. Вальтером Флемингом хромосомы – крошечные парные структуры, в которые закручивается, наматывается и заворачивается ДНК. В следующие несколько десятилетий о хромосомах узнали все. И хотя увидеть и сосчитать их было сложно из‑за технологических ограничений того времени, к началу 1920‑х генетик Теофилус Пэйнтер смело объявил число, которое по всему миру было признано универсальным, – 48.

Погодите – как так?

На самом деле только через 30 лет, в 1955 г., ученый индонезийского происхождения Джо‑Хин Тио обнаружил, что в человеческих клетках на самом деле 46 хромосом (организованных в 23 пары). Этот вывод – явно вызвавший растерянность в научном сообществе в 1956 г. – был сделан благодаря технике, которая заставила хромосомы распределиться по предметному стеклу микроскопа, благодаря чему их было проще сосчитать. Вдобавок это открытие помогло определить роль клеточной генетики в медицине и привело к дальнейшим открытиям, которые связали хромосомные аномалии с конкретными болезнями.

Веха № 10

Расшифровка кода: от букв и слов к литературе жизни

Крик и Уотсон, возможно, открыли секрет жизни в 1953 г., но оставалась еще одна тайна: как клетки используют те самые «ступеньки» из пар оснований внутри спиралей ДНК, чтобы создавать белки? К концу 1950‑х ученые частично обнаружили занятые в процессе механизмы – включая то, как именно молекулы рибонуклеиновой кислоты помогали «строить» белки, перемещая сырье внутри клетки. Но только спустя два года они наконец «взломали» генетический код и определили «язык», с помощью которого ДНК создает белки.

В августе 1961 г. американский биохимик Маршалл Ниренберг и его коллега Генрих Маттеи объявили об открытии первого «слова» в языке ДНК. Оно состояло всего из трех букв, каждая из которых представляла одно из четырех оснований, организованных в определенном порядке, и, в свою очередь, была кодом для других молекул, используемых для строительства белков. Так и был раскрыт генетический код. К 1966 г. Ниренберг определил 64 так называемых кодона, каждый из которых был представлен уникальным словом из трех букв. Каждое слово было затем использовано для создания 20 ключевых аминокислот, являющихся строительными кирпичиками белков. Из слов складывались предложения, а из этих белковых «предложений» складывалась история жизни: бесчисленные биохимические вещества, которые можно обнаружить во всех живых организмах, – от ферментов и гормонов, тканей и органов до наследственных черт, которые делают уникальным каждого из нас. За расшифровку генетического кода и его роли в синтезе белков в 1968 г. исследователям была присуждена Нобелевская премия.

К началу 1962 г. новости о том, что «код жизни» расшифрован, разлетались по всему миру. Реакция общественности была ожидаемо полярной. В статье чикагского издания Sun‑Times выражалась оптимистичная точка зрения о том, что благодаря этой новой информации «наука, вероятно, сможет разобраться в аномалиях структуры ДНК, которые становятся причинами рака, старения и прочих слабостей плоти». А один нобелевский лауреат по химии выступил с предупреждением о том, что новое знание может быть использовано для «создания новых болезней [и] контроля разумов».

К тому времени, конечно, Ниренберг уже все это слышал. В 1962 г. он написал Фрэнсису Крику, сухо заметив, что пресса «утверждает, будто [моя] работа может привести к 1) исцелению от рака и связанных с ним заболеваний; 2) появлению рака и концу человечества; 3) более глубокому знанию молекулярной структуры Бога». Правда, на все эти домыслы Ниренберг отреагировал со здравой долей юмора, добавив: «И все это за один день».

 

* * *

 

И вот, наконец, спустя тысячелетия обсуждений, ложных концепций и мифов, секрет наследственности, генетики и ДНК был раскрыт. Во многих отношениях этот прорыв был значительнее, чем можно себе вообразить. Благодаря появившимся «чертежам», молекулярным деталям нашего устройства, представленного на всеобщее рассмотрение и вывернутого наизнанку, люди стали иначе воспринимать все, что касается их самих и их жизни. В крошечных витках ДНК скрывалось объяснение абсолютно всего: приятных и не слишком черт, свойственных нам и нашим родственникам; происхождения здоровья и болезней; возможно, даже структурной основы добра, зла, Бога и космоса.

Ну, или не совсем так. Как мы уже знаем, ДНК гораздо сложнее. Но пугаться ее не стоит.

Бесспорно одно: мы поняли суть генетического кода как универсального языка, и это в корне изменило наш образ мыслей. Мы выясняем, как гены влияют на наследственные признаки, здоровье и болезни. Но вот что главное: одни и те же генетические механизмы управляют всеми живыми организмами, унифицируя жизнь. И важность этого явления мы вряд ли скоро осознаем.

Полвека спустя: еще больше этапов, еще больше загадок

Через 50 лет после того, как генетический код был расшифрован, в науке, движущейся к одному из величайших открытий, произошло нечто забавное: открытие так и не было сделано. С начала 1960‑х новые знаковые этапы продолжали появляться подобно непрерывным всплескам волн, каждый раз меняя очертания дисциплины. Это непрерывная революция. Вот несколько недавних переломных событий.

1969 – выделение первого индивидуального гена (сегмента бактериальной ДНК, способствующего обмену сахара).

1973 – рождение генной инженерии (фрагмент ДНК лягушки помещен внутрь бактериальной клетки с целью размножения).

1984 – рождение генетического анализа отпечатков пальцев (использование структуры ДНК для идентификации личности).

1986 – первая общедоступная генноинженерная вакцина (гепатит B).

1989 – первые попытки генной терапии человека.

1995 – полностью расшифрован геном одноклеточного микроорганизма – бактерии Haemophilus influenzae.

1998 – расшифрован геном многоклеточного организма (круглого червя Caenorhabditis elegans).

2000 – расшифрован геном человека (выпущен «рабочий черновик», который был завершен в 2003 г.).

Когда исследователи проекта «Геном человека» объявили о расшифрованном в 2000 г. геноме человека, это стало толчком к началу новой эры генетики, которая сейчас стала основой для революции в биологии и медицине. Сегодня благодаря этому проекту и работе других исследователей по всему миру мы узнали много нового о развитии человечества. Обнаружились неизвестные ранее связи между генами и различными заболеваниями, выявилось бесконечное множество других аспектов, которые сейчас в корне меняют медицинские диагнозы и методы лечения.

Грегор Мендель, который в 1865 г. не посмел бы даже предположить, что собой представляют «элементы» наследственности, был бы изумлен. Сегодня мы знаем, что у человека около 25 тыс. активных генов. Это намного меньше количества, определенного ранее (80–140 тыс .), и близко к некоторым куда более простым формам жизни, включая обычную лабораторную мышь (30 тыс. генов), резуховидку (27 тыс. генов) и круглого червя C. elegans (20 тыс. генов). Как могут мышь или резуховидка иметь столько же генов, сколько и человек? Ученые считают, что сложность организма может быть связана не только с количеством генов, но и с механизмами, благодаря которым взаимодействуют разные части генов. Другой не так давно обнаруженный удивительный факт таков: белок‑кодирующие последовательности составляют до 2 % от всей ДНК, а все остальное содержание играет, скорее всего, структурообразующую и регулирущую роль. И, конечно, вместе с новыми открытиями появляются новые тайны. Мы до сих пор до конца не знаем, чем на самом деле заняты 98 % белок‑некодирующих последовательностей. Кроме того, при всем разнообразии человеческих видов, которым мы так гордимся, как может быть, что геном всех людей на планете одинаков на 99,5 %?

Сегодня очевидно, что ответы на эти вопросы объясняются не ДНК и связаны с многообразием огромного мира вокруг нас. Люди давно предполагали, что наследственность сама по себе не может отвечать за наши уникальные характеристики или предрасположенность к тем или иным болезням. Новые открытия сегодня проливают свет на одну из величайших загадок всех времен: как именно гены и окружающий мир взаимодействуют друг с другом, делая нас теми, кто мы есть?

Тайная жизнь ОНП и надежды, возлагаемые на генетическое тестирование

Большинству из нас сложно представить 3,1 млрд пар чего бы то ни было, а уж тем более химических оснований, которые составляют ДНК любой клетки. Попробуйте представить 3,1 млрд пар обуви, ряды которых простираются в открытый космос. Теперь умножьте это число на два – и вы увидите более 6 млрд ботинок, уходящих в пространство Вселенной. Это число отдельных оснований в ДНК человека, которые ученые называют нуклеотидами. Каким бы несущественным ни казался один нуклеотид, стоит его изменить (это называется однонуклеотидным полиморфизмом, или ОНП) – и изменятся особенности человека. Возможно даже, у него возникнет болезнь. Если вы сомневаетесь в том, что всего один ОНП среди миллиардов может иметь такое значение, вспомните о том, что серповидноклеточная анемия развивается из‑за одного ОНП. К 2008 г. исследователям удалось определить около 1,4 млн ОНП в геноме человека. В чем причина этих ничтожных изменений в наших ДНК? В числе главных подозреваемых – токсины из окружающей среды, вирусы, радиация и ошибки в копировании ДНК.

Хорошая новость: сегодняшние попытки идентифицировать ОНП не только помогают раскрыть причины заболеваний, но и приводят к знаковым открытиям, связанным с хромосомами, которые можно применить в самых разных ситуациях. В 2005 г. исследователи завершили первую фазу «HapMap Project», в рамках которого анализировали ДНК людей по всему миру и создали карту таких знаковых открытий, основанную на 500 тыс. или более ОНП. Эта информация сегодня демонстрирует связи между крошечными генетическими отклонениями и конкретными заболеваниями, что, в свою очередь, ведет к новым подходам к диагностике (например, генетическому тестированию) и лечению. Например, в развивающейся сфере фармакогеномики врачи могут использовать такую информацию для принятия решений о персонализированном лечении, основываясь на генетическом профиле человека. Недавние примеры включают генетические тесты, способные выявить различные формы рака груди, которые можно вылечить с помощью лекарств, а также пациентов, которые могут быть подвержены опасным побочным эффектам в связи с приемом лекарственного препарата от тромбоза под названием варфарин.

Кроме того, открытия, связанные с ОНП, дают новые ответы на вечные вопросы: например, о том, насколько сильно на нас влияют гены и окружающая среда. Все более очевидно, что многие распространенные болезни (включая диабет, рак и сердечные заболевания) вызваны, скорее всего, сложным взаимодействием обоих факторов. В относительно новой сфере медицины – эпигенетике – исследователи изучают «нейтральный мир», где может произойти встреча этих двух факторов. Они стараются выяснить, как «внешние» факторы, например подверженность влиянию токсинов внешней среды, могут воздействовать на ОНП человека и, соответственно, его предрасположенность к тому или иному заболеванию.

К сожалению, ученые также обнаружили, что определить роль ОНП и заболевания – задача весьма сложная. К счастью, исследователи проекта HapMap («Карта гаплотипов») уже обнаружили генетические варианты, связанные с риском таких болезней, как диабет II типа, болезнь Крона, ревматоидный артрит и рассеянный склероз. Но, увы, многие болезни и особенности связаны с таким большим количеством ОНП, что значение любой отдельной вариации оценить сложно. В соответствии с одной недавно проведенной оценкой, на 80 % вариаций населения по росту могут влиять 93 тыс. ОНП. Как написал Дэвид Гольдштейн в выпуске New England Medical Journal в 2009 г., если риск заболевания связан со многими ОНП и при этом каждый оказывает малый эффект, «то это не даст никакой полезной информации: указывая на все, генетика не указывает ни на что».

Многие из нас жаждут применить на практике самые современные генетические тестирования и узнать о нашей предрасположенности к тому или иному заболеванию. Но Питер Крафт и Дэвид Хантер в том же выпуске журнала предупреждают: «Мы все еще в самом начале цикла для большинства случаев… чтобы предоставить стабильные оценки генетических рисков для многих болезней». Но они добавили, что прогресс стремителен и «ситуация уже через два или три года может быть совсем иной». Однако, как только будут доступны более качественные тесты, «появится необходимость в руководствах по их использованию, чтобы врачи могли консультировать пациентов… о том, как интерпретировать результаты и что предпринимать».

«Мы с этим разберемся»: заветы генной терапии

Для некоторых из нас 1990 г. был годом прорыва в генетике и медицине. В этом году Френч Андерсон и его коллеги из Национального института здоровья впервые успешно провели генотерапию четырехлетней девочке, страдавшей от иммунодефицита, вызванного дефектным геном, который обычно производит фермент под названием ADA. Лечение включало трансфузию белых кровяных телец с откорректированной версией гена. Но хотя результаты были многообещающими и стали поводом для сотен аналогичных клинических испытаний, спустя десять лет стало ясно, что очень немногие испытания генотерапии результативны. Еще одна неудача в этой сфере произошла в 1999 г., когда восемнадцатилетнему Джесси Джелсинджеру, страдающему от нетяжелой формы генетического заболевания печени, была проведена генная терапия. Юноша умер через несколько дней после начала лечения. И многие решили, что многообещающим перспективам генотерапии пришел сокрушительный конец. Однако, как сказал трясущийся доктор на смертном одре Джелсинджера в момент его смерти: «Прощай, Джесси… Мы с этим разберемся».

Десять лет спустя ученые действительно начали с этим разбираться. Генотерапия подразумевает множество вызовов, но два главных вопроса таковы: как безопасно доставить исправленные гены в организм и как удостовериться в том, что тело пациента их принимает и использует. Многие убеждены, что эта техника вскоре будет использоваться для лечения многих генетических заболеваний, включая болезни крови, мышечную дистрофию и нейродегенеративные заболевания. Достигнутый в последние годы прогресс включает скромные успехи в лечении наследственной слепоты, ВИЧ и ревматоидного артрита. А в 2009 г. исследователи сообщили о проведении обобщающего исследования, в рамках которого 8 из 10 пациентов, прошедших терапию по поводу дефектного гена ADA, продемонстрировали «превосходный и стабильный» ответ. Как написали Дональд Кон и Фабио Кандотти в 2009 г. в New England Journal of Medicine, «перспективы непрерывных открытий в генной терапии и более широких ее применений остаются многообещающими» и могут вскоре «выполнить заветы генной терапии двухлетней давности».

Иными словами, прорыв продолжается. Благодаря тому, что двойная спираль раскручивается в многочисленных направлениях и помогает делать открытия, которые влияют на многие аспекты науки, общества и медицины, мы умеем быть терпеливыми. Подобно Гиппократу, проявившему снисходительность к женщине, которая слишком долго любовалась висевшим на стене портретом эфиопа; подобно Менделю, долгие годы подсчитывавшему тысячи гибридов гороховых ростков; и подобно бесчисленным ученым, проложившим знаковые вехи в развитии науки за последние 150 лет, – мы умеем быть терпеливыми. Это долгий путь, но мы уже продвинулись очень далеко.

 

* * *

 

Вплоть до начала 1800‑х многие ученые верили – как и Гиппократ 2500 лет назад, – что впечатления матери могут серьезно повлиять на то, как она передает те или иные черты еще не родившемуся ребенку, и шок от увиденного беременной женщиной передается плоду через какие‑нибудь крохотные соединения в нервной системе. Но к началу 1900‑х, благодаря достижениям в анатомии, физиологии и генетике, предлагающим другие объяснения, большинство врачей от теории материнских впечатлений отказались.

Большинство, но не все…

В начале 1900‑х сын беременной женщины был сбит повозкой. Его поспешно отвезли в больницу, где мать не могла отвести испуганный взгляд от врача, зашивавшего окровавленную голову мальчика. Через 7 месяцев она родила девочку с любопытной особенностью. На ее голове был безволосый участок – точь‑в‑точь в том же месте, куда был ранен ее брат. Эта история, вместе с другими 50 рассказами о материнском впечатлении, была пересказана в статье, опубликованной в Journal of Scientific Exploration в 1992 г. Автор, Йен Стивенсон, врач и сотрудник Медицинской школы Виргинского университета, не упоминал о генетике, не пытался дать научного объяснения этому случаю и отметил: «Я не сомневаюсь, что многие женщины испытывают страх во время беременности, не причиняя тем самым никакого вреда своим малышам». Однако, основываясь на своем анализе, Стивенсон заключил: «В редких случаях материнские впечатления действительно могут повлиять на младенцев в утробе и стать причиной врожденных дефектов».

В новом смелом мире генов, нуклеотидов и ОНП такими загадками легко пренебречь как не играющими никакой роли в наследовании физических черт. Их роль не больше, чем, скажем, роль, которая приписывалась ДНК в течение 75 лет после ее открытия.

Поиск

ФИЗИКА

ХИМИЯ

Поделиться

Яндекс.Метрика

Рейтинг@Mail.ru