ОСНОВНОЕ МЕНЮ

НАЧАЛЬНАЯ ШКОЛА

РУССКИЙ ЯЗЫК

ЛИТЕРАТУРА

АНГЛИЙСКИЙ ЯЗЫК

ИСТОРИЯ

БИОЛОГИЯ

ГЕОГРАФИЯ

МАТЕМАТИКА

ИНФОРМАТИКА

Три срока по двадцать, а что потом? Как эволюция вдохнула новую жизнь в угасающие исследования деменции

Джейми Грэм – представительный 67-летний джентльмен, впечатляющий своим высоким, под два метра, ростом, – рассеянно блуждает по своему просторному дому в Уилтшире, время от времени присвистывая от удивления, словно не в силах понять, что с ним приключилось. Или же сидит, обхватив голову руками, как человек, который пытается смириться с некой ужасной бедой.

До 2003 года он был востребованным экспертом в сфере ИТ, который колесил по всему миру, без бумажки выступал перед аудиторией из двух сотен профессионалов, легко справлялся с интенсивной рабочей нагрузкой и находил время, чтобы быть замечательным мужем и отцом, настоящим мастером на все руки дома, душой дружеских компаний и превосходным гитаристом с сильным голосом и бесконечным репертуаром из песен Билла Хейли, братьев Эверли, Элвиса Пресли, Джонни Кэша и др., которые он помнил все наизусть и мог исполнять одну за другой в соответствующей манере.

Со своей женой Вики они знакомы с четырнадцати лет. Именно голос Джейми заставил Вики обратить на него внимание: «Мы снова встретились на свадьбе наших друзей, когда уже были студентами. Кто-то принес гитару, и Джейми начал петь – меня поразил его голос! Потом было много шуток и смеха, и я поняла, что влюбилась в него по уши!» Он был воплощением жизнерадостности. «Он был чудесным мужем и отцом и всегда поддерживал меня. Я помню, как однажды во время нашего семейного отпуска в Соединенных Штатах мы ехали по пустыне в старом, взятом напрокат автомобиле и он дал волю своему воображению. Он так красочно описал индейцев, которые сидят в засаде и готовятся на нас напасть, что дети от страха едва не выпали из машины. Потом все разразились смехом. Он умел создать дух приключений!»

И вот однажды во время презентации в PowerPoint он почувствовал, что все слова на слайде вдруг слились в расплывчатое пятно, и он остановился посреди фразы, напрочь забыв, что говорить дальше. Он начал приходить на встречи не в те дни и возвращался с работы домой напряженным и уставшим – придирался к мелочам, был постоянно на взводе и мог вспылить по любому поводу. Как-то Вики услышала, как он ругался сам на себя в сарае, потому что никак не мог справиться с какой-то простой работой. «Даже такие элементарные вещи, как забить скобу в столб или приладить прицеп к машине, стали даваться ему с огромным трудом». Его манера вождения стала непредсказуемой и опасной. Он мог начать поворот прямо перед встречным автомобилем и перестал соблюдать правила проезда перекрестков с круговыми движением. Его способность ориентироваться в пространстве резко ухудшалась, и Вики сильно нервничала, сидя на пассажирском сиденье.

В 2003 году Джейми, которому не было еще и шестидесяти, потерял свою работу в Лондоне, но в отчаянии уговорил работодателя назначить его временным представителем компании в Соединенных Штатах сроком на три года. Они с женой упаковали чемоданы, сдали дом в аренду и переехали в Коннектикут. Но вскоре Вики обнаружила, что вместо того, чтобы активно заниматься продвижением компании и налаживанием деловых контактов на новом месте, ее муж целыми днями играет в карточные игры на своем компьютере. Врач предположил, что всему виной может быть стресс, и прописал Джейми антидепрессанты. Но Вики не была уверена в этом и в интуитивном предчувствии, что им придется преждевременно вернуться в Великобританию, неделю спустя отвезла мужа в Нашвилл, его музыкальную Мекку. «Что-то подсказало мне, что нужно воспользоваться моментом. Я сфотографировала, как он играет на гитаре на сцене "Гранд Ол Опри". Мы посетили студию, где записывался сам Элвис, и Джейми постоял у микрофона, там, где стоял Элвис, посидел на стуле за его роялем».

Вернувшись в Великобританию, Джейми словно погрузился в какой-то туман. Он все еще играл на гитаре, но стал забывать слова даже любимых песен, которые раньше знал назубок. В 2005 году он едва не рассорился вдрызг со своей дочерью, которую обожал, потому что подготовка к ее свадьбе – раньше это событие доставило бы ему огромное удовольствие – оказалась для него чересчур большим стрессом. «Нам с дочерью было неприятно слышать, как он постоянно ругает эту "чертову свадьбу". Это было совсем на него непохоже». Первой поняла, что происходит, их сноха Роз, психиатр по профессии. Она вышла с Джейми во двор и спросила у него, сколько времени. Он посмотрел на свои наручные часы, но не смог ничего разобрать. Его отвезли в Лондон, и сканирование с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) показало в его головном мозге характерные амилоидные бляшки. Ему был поставлен страшный диагноз – болезнь Альцгеймера. «Джейми никак не реагировал на это пару недель, – вспоминает Вики, – а затем впал в настоящую депрессию. "Я умираю", – сказал он мне. Я ему возразила. Но я знала, что его мозг действительно умирает».

На какое-то время Джейми оживился. Он продолжал активно общаться с людьми. «Если он застревал посреди фразы, то спокойно говорил: "Видите ли, у меня болезнь Альцгеймера". Люди были ошеломлены, что об этом можно говорить так открыто, и часто начинали изливать ему душу в ответ». Вики старалась заполнить его жизнь по максимуму. Они ходили на концерты, катались на лыжах, а в 2011 году Джейми вместе с группой старых друзей принял участие в благотворительных соревнованиях по гребле на Темзе, средства от которых пошли на исследования болезни Альцгеймера. В то время он еще осознавал происходящее и мог описать, что ощущает человек, погружающийся в сумерки деменции: «Ты просто чувствуешь, что теряешь самого себя. В моей голове что-то происходит, я чувствую это, и хотел бы рассказать вам – но вы не поймете. Они называют это болезнью Альцгеймера… и это страшно».

После тех соревнований состояние Джейми начало быстро ухудшаться. Его мир безжалостно сокращался. Он не мог читать и пользоваться ноутбуком. Когда-то он был метким стрелком, но теперь Вики пришлось перевезти все ружья к сыну и аннулировать его лицензию на владение огнестрельным оружием. У него забрали водительские права. Он вступил в клуб любителей пеших прогулок, предназначенный для людей с легкой формой деменции или когнитивных нарушений, которые под наблюдением гуляли по пешеходным дорожкам Уилтшира. Но из клуба пришлось уйти, потому что Джейми настаивал на том, чтобы ходить по собственному маршруту, а руководителю группы было просто не под силу справиться с двухметровым гигантом. Какое-то время он ездил на велосипеде в соседнюю деревню за газетами, но вскоре бросил это занятие, как подозревает Вики, после того как однажды едва не попал под колеса то ли грузовика, то ли трактора. Он перестал ходить с Вики в супермаркет, потому что складывал продукты в чужие тележки и терялся между рядами полок. С теннисом тоже было покончено – он стал все чаще промахиваться по мячу и в ярости кидал ракетку в несчастного тренера.

«Как-то он ударил меня – конечно, не специально, но с его силой это было очень больно. Я разрыдалась и крикнула: "Это я, Вики! Твоя жена! Что ты делаешь? Почему ты меня ударил?" Он обнял меня за плечи и сказал: "Моя бедная Вики!"» Джейми все еще способен проявлять сочувствие к человеку, который чем-то расстроен, но не понимает, что причиной этого расстройства является он сам.

Иногда у Джейми случаются проблески сознания, и Вики видит прежнего мужа. Она говорит, что в эти моменты словно луна выглядывает из-за туч. Недавно к ним на обед пришел старый друг, с которым они не виделись больше трех лет. Он перенес инсульт и теперь заново учился ходить и говорить. Джейми бродил по дому, что-то мычал и никого не узнавал. «Потом мы решили все вместе пойти на прогулку в сад. Джейми зашел на кухню, посмотрел на своего старого друга и вдруг воскликнул: "Билл! Да это же ты!" Билл посмотрел на него с неподдельным восторгом, и они обнялись. А потом Джейми назвал его фамилию! Мы не могли в это поверить».

К удивлению своих жен, мужчины пошаркали ногами по садовой дорожке, обняв друг друга за плечи и словно погрузившись в настоящую дружескую беседу – один из них заново учился говорить, а другой был на грани полной потери речи. У Вики от этой сцены разрывалось сердце. «Я была так счастлива, что он узнал Билла, и этот проблеск сознания продолжался в течение всей прогулки и даже после того, как ушли гости. Он говорил короткие фразы "Не видел… много лет…" На какое-то время мне показалось, что наступил прорыв… но потом сумрак снова вернулся».

Статистические данные по болезни Альцгеймера ужасают ничуть не меньше, чем зрелище того, как некогда умный и жизнерадостный человек на ваших глазах скатывается в пропасть деменции. По оценкам, в настоящее время около 35 миллионов человек во всем мире страдают болезнью Альцгеймера, а ежегодные расходы на медицинскую помощь им превышают 600 миллиардов долларов. В одних только Соединенных Штатах насчитывается более 5 миллионов таких больных, и каждые 68 секунд диагностируется новый случай заболевания. Лечение этих пациентов обходится американской системе здравоохранения в 200 миллионов долларов в год, и примерно такая же сумма тратится на частные медицинские услуги. С увеличением продолжительности жизни в западных странах мы рискуем столкнуться с настоящей катастрофой. Все медицинские отчеты зловеще предупреждают о том, что, если не будут найдены эффективные способы профилактики и лечения, количество пациентов с болезнью Альцгеймера к 2050 году вырастет в три раза. После 50-летнего возраста риск развития деменции удваивается каждые десять лет.

Глядя на болезнь Альцгеймера, некоторые эволюционисты считают, что эволюционный подход вряд ли может помочь в борьбе с этим заболеванием. Дело в том, что типичный возраст начала заболевания – 65 лет и старше. Даже если предположить, что существует определенный набор генов, делающих нас предрасположенными к болезни Альцгеймера, очень маловероятно, чтобы эти гены могли быть вытеснены из популяции естественным отбором, поскольку их последствия проявляются только в пожилом возрасте, после окончания активного репродуктивного периода. Эволюция полагается на дифференциальный репродуктивный успех индивидов в популяции, и этот успех определяет, с какой частотой любой ген или вариант гена будет встречаться в будущих поколениях. В этом смысле эволюцию не интересуют последствия наличия того или иного гена в старческом возрасте. Например, ген, который в старости обладает разрушительным эффектом и приводит к деменции, может никак не влиять на репродуктивный успех индивида в молодом возрасте, даже наоборот, может улучшать его способность к выживанию и репродуктивное здоровье. Следовательно, в отношении этих генов, представляющих собой бомбы замедленного действия, не создается никакого давления естественного отбора – они попросту оказывают свое разрушительное действие за пределами его досягаемости. Вот почему эволюция не в силах защитить нас от «разложения мозга», как назвал эту болезнь один известный исследователь.

Тем не менее я считаю, что ценность эволюционного подхода в медицине состоит в том, что он поощряет провести скрупулезное расследование и добраться до сути происходящего. Увидеть, не задействованы ли здесь какие-либо древние, приобретенные в ходе эволюции механизмы, которые невольно могут вносить свой вклад в патологический процесс, задать въедливые вопросы, почему происходит то-то и то-то, в отношении структуры, физиологии и метаболизма и дать на них исчерпывающие ответы. Не может не тревожить тот факт, что в последние годы исследования болезни Альцгеймера фактически стоят на месте и до сих пор не найдено ни одного по-настоящему эффективного лекарства против этого страшного заболевания. Все имеющиеся на сегодня методы лечения носят паллиативный характер и могут лишь временно облегчать симптомы. Вот почему в этой главе я хочу рассказать о том, как исследователи – намеренно или нет используя в своей работе эволюционный подход – пытаются найти новые пути изучения и понимания болезни Альцгеймера, открывающие двери к поиску действенного лечения. Но сначала давайте посмотрим, как родилась доминирующая в настоящее время гипотеза амилоидного каскада, объясняющая возникновение старческой деменции, и насколько успешно она работает.

Впервые это заболевание было описано немецким психиатром и невропатологом Алоисом Альцгеймером в 1901 году, когда он обследовал женщину по имени Августа Детер, поступившую на лечение в его франкфуртскую клинику. У Августы имелся целый ряд психиатрических симптомов, в том числе прогрессирующее нарушение когнитивных функций, галлюцинации и паранойя. Она часто бредила и страдала от «необузданной ревности мужа». В 1903 году Альцгеймер переехал из Франкфурта в Мюнхен и устроился на работу в Королевскую психиатрическую клинику, которой руководил знаменитый психиатр Эмиль Крепелин. Крепелин прославился тем, что помог поставить психиатрию на прочный биологический фундамент и первым описал комплексы симптомов, характерные для двух основных видов психических расстройств – маниакально-депрессивного психоза, ныне известного как биполярное аффективное расстройство, и раннего слабоумия (dementia praecox ), ныне известного как шизофрения. После смерти Августы Детер в 1906 году ее мозг был отправлен Алоису Альцгеймеру для гистологического исследования. Изучая ткани под микроскопом, он обнаружил две странные вещи: во-первых, скопления неких фибрилл, присутствовавших даже в нормальных на вид нейронах, и, во-вторых, «милиарные очаги» – отложения какого-то вещества в верхних слоях коры. Теперь мы знаем, что эти фибриллы образованы аномальной гиперфосфорилированной формой тау-белка (тау-белок является важным строительным материалом, который скрепляет и стабилизирует микротрубочки – специальные структуры внутри нейронов, обеспечивающие транспорт жизненно важных веществ вдоль аксонов). А «милиарные очаги» или бляшки представляют собой отложения нерастворимой формы бета-амилоидного белка. С тех пор избыточно фосфорилированный тау-белок и амилоидные бляшки стали классическими симптомами для диагностики болезни Альцгеймера.

Крепелин поспешил назвать вновь описанную форму деменции «болезнью Альцгеймера», и у подобной спешки существует несколько возможных объяснений. Одни утверждают, что он всеми способами старался вырвать психиатрию из рук психоаналитиков, другие называют причиной конкуренцию со стороны нескольких других лабораторий, которые также обнаружили случаи деменции с аналогичной амилоидной патологией. Говорят, что Альцгеймер был немного смущен внезапно обрушившейся на него славой, но уже год спустя уверенно написал собственное имя в названии диагноза, который он поставил после исследования мозга Иоганна Файгля, 56-летнего пациента психиатрической клиники, куда тот был помещен из-за того, что постоянно уходил из дома, не мог себя обслуживать и в целом был недееспособен. Интересно, что, хотя Альцгеймер обнаружил в мозге Файгля многочисленные бляшки, он не нашел там никаких следов нейрофибриллярных клубков, которые бросились ему в глаза при исследовании мозга Августы Детер и с тех пор стали одним из двух основных диагностических критериев болезни Альцгеймера.

Первыми при болезни Альцгеймера поражаются энторинальная кора (промежуточная часть мозга, находящаяся между новой корой и гиппокампом) и соседний с ней гиппокамп, задействованный в механизмах обучения и памяти. В обеих областях запускается патологический процесс массовой гибели нейронов. Затем болезнь распространяется на другие части коры мозга, увеличивается количество и размер бета-амилоидных бляшек, сам мозг уменьшается в объеме, а его желудочки – полости в центре мозга, заполненные спинномозговой жидкостью, – наоборот, расширяются.

Как указывают в своем кратком экскурсе в историю болезни Рудольф Танзи и Ларс Бертрам из Гарвардской медицинской школы, вплоть до 1980-х годов клиницисты отличали сенильную деменцию альцгеймеровского типа от старческого маразма по обнаруживаемым при вскрытии классическим бляшкам и клубкам, которые описал еще Алоис Альцгеймер. Другими словами, за истекшие восемьдесят лет не было достигнуто никакого прогресса в понимании причинности и прогрессирования этого заболевания; бесплодными оказались и поиски его возможной генетической основы. Затем, в 1981 году, Леонард Хестон из Университета Миннесоты впервые сообщил о высокой частоте случаев деменции у родственников 125 пациентов, у которых посмертное вскрытие подтвердило болезнь Альцгеймера. Это указывало на генетический фактор. Хестон также показал, что в этих семьях часто встречается синдром Дауна – генетическое заболевание, вызываемое наличием дополнительной копии (трисомией) 21-й хромосомы. У людей с синдромом Дауна болезнь Альцгеймера часто начинает развиваться в очень раннем возрасте, а их мозг имеет характерную патологию.

В 1984 году Джордж Гленнер и Кейн Вонг идентифицировали пептид, названный ими бета-амилоидным белком, и вскоре после этого на 21-й хромосоме был обнаружен ген, участвующий в образовании этого белка. Этот ген, который кодирует белок-предшественник бета-амилоида (ген APP), был открыт сразу несколькими группами, включая группу Дмитрия Гольдгабера, ныне работающего в Медицинской школе в Стоуни-Брук, и группу вышеупомянутого Рудольфа Танзи. Эти открытия дали рождение «амилоидной гипотезе» болезни Альцгеймера, которая с тех пор и остается доминирующей парадигмой. Дальнейшие исследования выявили ряд мутаций гена АРР, и все они предрасполагали к семейной (генетически обусловленной) форме болезни Альцгеймера с ранним началом, а вскоре были открыты мутации в двух других генах, кодирующих белки-пресенилины 1 и 2. При расщеплении белка-предшественника амилоида ферментом альфа-секретазой образуются не-амилоидные растворимые продукты. Но, когда этот белок-предшественник расщепляется бета-секретазой, а затем дополнительно гамма-секретазой, в результате получается пресловутый нерастворимый бета-амилоид. Пресенилины являются вспомогательными компонентами конечного ферментного комплекса, завершающего превращение белка-предшественника в бета-амилоид.

Амилоидная гипотеза основана на семейной форме болезни Альцгеймера с ранним началом, которая имеет выраженную генетическую обусловленность. Если у вас есть одна из предрасполагающих мутаций, у вас разовьется это заболевание. Однако эта форма болезни встречается очень редко и составляет менее 1 процента всех диагностированных случаев. Наиболее распространенная форма этой патологии – болезнь Альцгеймера с поздним началом, которая относится к спорадическому типу, то есть не передается по наследству, а возникает под действием неких внешних факторов. Тем не менее трое признанных экспертов в этой области, такие как Рудольф Танзи и Деннис Селкоу из Гарварда и Джон Харди из Университетского колледжа Лондона, усиленно доказывали, что во всех формах болезни Альцгеймера начальным событием и движущей силой является накопление нейротоксического бета-амилоидного белка в головном мозге и что дальнейшее формирование патологических нейрофибриллярных клубков из гиперфосфорилированного тау-белка внутри нейронов обусловлено дисбалансом между производством и выведением бета-амилоида. Следовательно, чтобы вылечить болезнь Альцгеймера, необходимо найти способы либо обуздать производство бета-амилоида путем воздействия на образующие его ферменты, либо ускорить его выведение из мозга, чтобы не позволить ему создавать бляшки.

Амилоидная гипотеза на протяжении десяти лет диктовала направление фармацевтических исследований, которые пытались превратить эту концепцию в конкретные лекарства. Было проведено более двухсот медицинских испытаний, чтобы протестировать эффективность препаратов, предназначенных либо для сокращения производства амилоида, либо для ускорения его выведения из головного мозга. Были потрачены миллиарды долларов, но ни одна попытка до сих пор не увенчалась успехом.

Патрик и Эдит Макгир, вот уже несколько десятилетий идущие рука об руку и в семейной жизни, и в исследованиях болезни Альцгеймера, подвергли амилоидную кампанию, пожалуй, самой сокрушительной критике. Несмотря на то, что оба перешагнули восьмидесятилетний порог, они продолжают активную исследовательскую работу в Университете Британской Колумбии. Одним из первых препаратов, разработанных против болезни Альцгеймера, стала вакцина против бета-амилоида под названием AN1792, клинические испытания которой начались в 2003 году. Препарат представлял собой фрагмент бета-амилоида с прикрепленным к нему адъювантом, а его действие было нацелено на то, чтобы подтолкнуть иммунную систему организма к производству собственных антиамилоидных антител. Хотя предварительные эксперименты на мышах показали его эффективность, испытания на людях пришлось досрочно остановить, поскольку было установлено, что он стал причиной смерти, инсультов или энцефалита у 6 процентов пациентов. Наблюдение за остальными 80 пациентами, отмечают Макгиры, не показало никаких свидетельств того, что эта вакцина остановила прогрессирование заболевания или очистила нейроны от тау-белка.

Затем компания Novartis разработала вакцину под названием авагацестат, мишенью которой был конечный фермент бета-амилоидного пути – гамма-секретаза. Это также не сработало. За этим последовали широкомасштабные клинические испытания с участием тысяч пациентов, в которых тестировались два других препарата, нацеленных против бета-амилоида, – бапинейзумаб и соланезумаб. Были получены некоторые данные, подтверждающие уменьшение количества тау-белка и фосфорилированного тау-белка, но в целом оба препарата оказались неэффективными с точки зрения выведения бета-амилоида или улучшения когнитивных функций. Крупное международное испытание еще одного ингибитора гамма-секретазы, препарата под названием семагасестат, было досрочно остановлено из-за того, что получавшие препарат пациенты чувствовали себя хуже, чем пациенты в группе плацебо, а у некоторых были зафиксированы неблагоприятные побочные эффекты, такие как рак кожи и различные инфекции. После этого внимание исследователей переключилось на ингибиторы, нацеленные на другой фермент бета-амилоидного пути – бета-секретазу, иначе известную как BACE1. Но уже первые результаты, как отмечают Макгиры, были разочаровывающими. Наконец, некоторые фармацевтические компании разработали препараты, цель которых предотвращать накопление бета-амилоида в головном мозге и превращение его в фибриллы и бляшки. Но трамипросат, который должен был ингибировать слипание бета-амилоидных молекул, не позволяя им формировать фибриллы, не оправдал возлагавшихся на него надежд; а сцилло-инозитол, нейтрализатор бета-амилоида, в больших дозах убивал пациентов, а в малых не давал никакого эффекта. Тем не менее международная фармацевтическая промышленность приступает к испытаниям нового поколения ингибиторов ферментов и амилоидных антагонистов, готовясь потратить еще миллиарды долларов – и не желая задумываться над тем, почему амилоидная теория так упорно сопротивляется всем попыткам превратить ее в практику.

По словам Макгиров, часть проблемы состоит в том, что пациенты, принимавшие участие во всех этих исследованиях, имели поздние стадии болезни Альцгеймера с массивной мозговой патологией. На этом этапе процесс заходит слишком далеко для того, чтобы мог помочь какой бы то ни было лекарственный подход. Возможно, лечение было бы гораздо более эффективным, если бы болезнь выявлялась на очень ранних стадиях, но на настоящий момент это невозможно, поскольку бета-амилоид начинает накапливаться в головном мозге по крайней мере за двадцать лет до того, как у пациентов появляются выраженные когнитивные нарушения и может быть поставлен диагноз. К тому моменту, когда они, как и Джейми Грэм, начинают все забывать, страдать перепадами настроения и с трудом стравляться со многими простыми задачами, в их головном мозге уже накопилось огромное количество бета-амилоида и тау-белка, уничтожено бесчисленное число синапсов, и болезнь приобретает необратимый и неизлечимый характер.

В настоящее время проводится несколько крупных испытаний для проверки гипотезы амилоидного каскада на когортах пациентов, являющихся носителями мутаций генов, которые кодируют участвующие в производстве бета-амилоида ферменты. В рамках проекта под названием Инициатива по предотвращению болезни Альцгеймера, возглавляемого доктором Эриком Рейманом, был выявлен кластер семей рядом с городом Медельин в Колумбии, которые имеют одинаковую мутацию гена пресенилина 1. В этих семьях симптомы болезни Альцгеймера обычно начинают проявляться очень рано – уже после пятидесяти лет. Исследователи используют терапию новым моноклональным антителом, кренезумабом, в группе участников, у которых еще не возникли симптомы, чтобы увидеть, может ли заблаговременное блокирование производства бета-амилоида предотвратить развитие болезни Альцгеймера.

Исследование под названием Доминантно наследуемая болезнь Альцгеймера (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN) ставит перед собой не менее амбициозную цель. В его рамках собрана глобальная когорта участников, являющихся носителями доминантных мутаций гена пресенилина 1, пресенилина 2 или APP (белка-предшественника амилоида). Как и в предыдущем случае, используются препараты, направленные на блокирование действия ферментов, в надежде на то, что ранняя профилактика позволит замедлить или остановить развитие болезни. Если эти испытания окажутся успешными, возможно, они помогут найти некий достаточно эффективный способ профилактики болезни Альцгеймера. Если же они потерпят неудачу, это может послужить мощным аргументом в пользу альтернативной точки зрения, которая утверждает, что бета-амилоид и производящие его ферменты являются неправильными мишенями. Еще одна проблема состоит в том, что эти исследования сосредоточены на форме болезни Альцгеймера с ранним началом, на которую, как мы уже говорили, приходится всего 1 процент всех случаев заболевания. Вполне вероятно, что такая профилактика может оказаться неэффективной в отношении болезни Альцгеймера с поздним началом. Но в чем же все-таки причина постоянных неудач антиамилоидной терапии? В том, что она начинается на недостаточно ранних стадиях? Или же в том, что бета-амилоид как таковой не является главным фактором, провоцирующим развитие болезни Альцгеймера? Может быть, бета-амилоид – это вовсе не причина, а следствие?

Проблемы и противоречия буквально осаждают классическую гипотезу амилоидного каскада. Начать с того, говорят Макгиры, что токсичность амилоида так и не была окончательно доказана. В лабораторных экспериментах, показывающих, как он убивает нейроны, амилоид используется в концентрации в миллион раз выше той, в которой он присутствует в головном мозге. Кроме того, примерно у 25 процентов умерших в возрасте около 90 лет в абсолютно здравом уме и твердой памяти при вскрытии в мозге обнаруживаются значительные накопления бляшек и нейрофибриллярных клубков. То есть степень амилоидной патологии никак не коррелирует с прогрессированием заболевания. Многие мышиные модели, у которых при помощи генной инженерии индуцируются такие же мутации, которые отвечают за перепроизводство амилоида при семейной форме болезни Альцгеймера у людей, показывают увеличение отложений амилоида, но при этом не теряют своих нейронов и не образуют нейрофибриллярные клубки. Кроме того, амилоидная патология вовсе не является специфическим признаком болезни Альцгеймера. Повышение уровня амилоидов наблюдается после травм головного мозга, например, в результате автомобильной аварии, удара в голову на боксерском ринге или ранения на поле боя. Болезнь Паркинсона, болезнь Пика и деменция с тельцами Леви (патологическими включениями внутри нейронов, образованными альфа-синуклеином и другими белками) – все связаны с накоплением амилоида, как и тяжелая форма ВИЧ-инфекции, энцефалит, а также ряд других тяжелых энцефалопатий, таких как болезнь Лайма, прионное «коровье бешенство» и токсические энцефалопатии, вызванные отравлением различными ядами и токсинами. Но ослепленное амилоидной гипотезой исследовательское сообщество поначалу упрямо не обращало внимания на тот факт, что, сколько бы амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков ни накопилось в головном мозге, для того чтобы начала развиваться болезнь Альцгеймера, требуется наличие еще одного ключевого фактора – значительного уровня воспаления в мозге. Другими словами, это означает, что тут замешана пресловутая иммунная система.

Сью Гриффин, профессор, специалист в области гериатрии из Арканзасского университета, вспоминает, что в 1980-х годах, когда она была молодым исследователем, в иммунологии доминировала догма, что головной мозг является «иммунно-привилегированным органом», т. е. что центральная нервная система полностью изолирована от иммунной системы организма. Она говорит, что не верила этому и нисколько не удивилась, когда Роджер Розенберг из Юго-Западной медицинской школы Техасского университета обнаружил большое количество микроглиальных клеток и астроцитов вокруг нейронов и амилоидных бляшек в пораженных участках мозга. В те времена считалось, что микроглия обеспечивает структурную поддержку и питание нейронов, но, по мнению Гриффин и некоторых других исследователей, эти клетки были удивительно похожи на макрофаги, клетки иммунной системы организма, которые поглощают патогенные микроорганизмы и секретируют провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1, чтобы стимулировать иммунный ответ. «Тогда я сказала, что микроглия тоже производит интерлейкин 1, который активирует другие клетки, – я предположила, что это астроциты, – и затем они вместе влияют на поврежденные нейроны, пытаясь им помочь».

Гриффин предположила, что поврежденные или находящиеся в стрессовом состоянии нейроны побуждают микроглиальные клетки продуцировать интерлейкин 1, который в свою очередь активирует астроциты, начинающие секретировать другой растворимый провоспалительный цитокин под названием S100 как часть механизма восстановления нейронов. И действительно, исследования показали, что в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживаются повышенные уровни ИЛ-1 и S100. Далее Гриффин использовала синдром Дауна как модель болезни Альцгеймера с ранним началом. Из-за дополнительной копии 21-й хромосомы, на которой находится ген APP, люди с синдромом Дауна продуцируют больше белка-предшественника амилоида, чем люди без утроенной 21-й хромосомы, и уже в начале среднего возраста приобретают характерные альцгеймеровские симптомы, такие как бляшки и нейрофибриллярные клубки. Однако, обследуя маленьких детей с синдромом Дауна, Гриффин обнаружила у них повышенные уровни ИЛ-1 и S100. То есть их головной мозг начинает производить большие количества этих воспалительных цитокинов за много лет до того, как возникают первые клубки и бляшки, что говорит о том, что выработка этих цитокинов индуцируется находящимися в стрессовом состоянии нейронами. Разумеется, при обследовании головного мозга пациентов с ранней формой болезни Альцгеймера исследователи увидели, что формирующиеся бляшки окружены микроглиальными клетками и астроцитами, изливающими на них потоки ИЛ-1 и S100.

Гриффин вспоминает, что неврологическое сообщество во главе со сторонниками амилоидной гипотезы крайне враждебно восприняло эту новаторскую работу. Статья, которую она отослала в научный журнал, вернулась к ней с весьма красноречивой надписью поперек страницы – «Это бред». Главный вопрос, которые задавали скептики, состоял в том, существует ли реальная взаимосвязь между нейронным стрессом, восстановлением нейронов и болезнью Альцгеймера с поздним началом. Амилоидное лобби, говорит Гриффин, пришло в бешенство, когда такая взаимосвязь была наконец-то установлена – чему в немалой степени помогла ее встреча с Дмитрием Гольдгабером, который одним из первых выделили ген APP. «С одной стороны, мое исследование сделало значимым его открытие, – говорит Гриффин. – С другой стороны, он указал мне на взаимосвязь между геном APP и ИЛ-1. Разумеется, приверженцы амилоидов не приняли нашу гипотезу». В эссе под названием «Моя история: Открытие и картирование альцгеймеровского амилоидного гена на 21-й хромосоме» Гольдгабер пишет, что установил взаимосвязь между амилоидом и интерлейкином 1 еще в 1980-е годы. «Мы с коллегами обнаружили, что уровень экспрессии гена АРР повышается под влиянием воспалительного маркера ИЛ-1, и, таким образом, доказали, что сверхэкспрессия гена APP может быть результатом внешнего воздействия. Это говорит о том, что воспаление, сопровождающееся увеличением производства ИЛ-1 в головном мозге, является основным фактором, провоцирующим развитие болезни Альцгеймера».

Гриффин также показала существование взаимосвязи между воспалением и тау-белком, который имеет важное значение для стабилизации микротрубочек внутри аксонов. В экспериментах на крысах она продемонстрировала, что ИЛ-1 увеличивает производство в мозге фосфорилированной формы тау-белка путем повышения уровня фосфорилирующего фермента p38 МАРК. Было обнаружено, что этот фермент в изобилии присутствует в нейронах пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых также увеличено количество фосфорилированного тау-белка. Взаимосвязь была установлена.

К 2001 году, отмечают Макгиры, причастность воспаления к болезни Альцгеймера стала неоспоримым фактом. «В головном мозге пациентов с деменцией альцгеймеровского типа были обнаружены повышенные концентрации широкого спектра молекул, являющихся ключевыми медиаторами в периферийных иммунных реакциях». Это не только означало, что болезнь Альцгеймера имеет значимый нейровоспалительный компонент, но и доказывало (и на тот момент это было удивительным открытием), что резидентные клетки мозга способны продуцировать широкий спектр иммунных и воспалительных молекул, включая цитокины и их рецепторы, вместе с комплементом. Комплемент – это группа белков, которые помогают антителам и макрофагам разрушать патогены. В периферической кровеносной системе белки комплемента образуют так называемый мембранный атакующий комплекс, который уничтожает чужеродные бактерии и вирусы, проникая через их внешние мембраны и буквально разрывая их на части. Комплемент является важной частью врожденной иммунной системы.

Согласно Гриффин, воспаление в головном мозге предшествует накоплению амилоида и вызывается нейронами, которые находятся в состоянии стресса. Патрик и Эдит Макгир считают, что воспаление в головном мозге, наоборот, является ответом на накопление амилоида и тау-белка. «Воспалительный ответ, запущенный активированной микроглией, усиливается по мере прогрессирования заболевания. Любые попытки затормозить или остановить развитие болезни были и будут обречены на неудачу до тех пор, пока не принимается во внимание центральная роль воспаления», – утверждают они.

Но если уже в 1980-е и 1990-е годы исследования убедительно указали на воспалительный процесс и врожденную иммунную систему как на главных виновных в развитии болезни Альцгеймера, почему была проигнорирована обратная идея, что снижение воспаления в головном мозге может помочь в борьбе с этим заболеванием? На самом деле ряд ретроспективных исследований предоставил очень убедительные доказательства положительного эффекта нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), таких как аспирин и ибупрофен. Еще в 1994 году Джон Брейтнер из Университета Джонса Хопкинса сообщил, что он исследовал небольшую группу идентичных близнецов, которые были носителями предрасполагающих альцгеймеровских мутаций, но заболели болезнью Альцгеймера в разном возрасте. Оказалось, что близнецы с более поздним началом болезни на протяжении нескольких лет принимали НПВС для лечения воспалительных заболеваний, не связанных с деменцией. Впоследствии он провел клиническое испытание НПВС под названием ADAPT на когорте пациентов старшего возраста. Он хотел использовать аспирин, говорит Гриффин, но врачи из комиссии по медицинской этике не выдали на это разрешения из опасения, что пациенты «истекут кровью», поэтому Брейтнер был вынужден использовать два недавно выпущенных на рынок препарата – напроксен и целекоксиб. К сожалению, эти препараты дали нежелательные побочные эффекты, и испытание было досрочно прекращено. Тем не менее промежуточные результаты показали, что прием напроксена на протяжении двух лет до появления симптомов снижает частоту возникновения болезни Альцгеймера.

За работой Брейтнера последовало роттердамское исследование, в котором было проведено сравнение между 74 пациентами с болезнью Альцгеймера и 232 членами контрольной группы соответствующего возраста и пола. Исследователи скрупулезно собрали из медицинских карт участников все сведения о приеме ими нестероидных противовоспалительных средств и обнаружили, что чем дольше человек принимал НПВС, тем ниже был риск развития болезни Альцгеймера. Прием НПВС в течение шести месяцев и дольше снижал этот риск вдвое. Наконец, в рамках широкомасштабного ретроспективного исследования, проведенного Управлением США по делам ветеранов, были сопоставлены группы из 50 тысяч бывших военнослужащих, заболевших болезнью Альцгеймера, и из 200 тысяч ветеранов, не заболевших ею. Было установлено, что прием ибупрофена в течение пяти лет и более вдвое сокращал риск этого заболевания. Однако Гриффин спешит подчеркнуть, что, несмотря на убедительные доказательства профилактического эффекта НПВС, такого рода средства не могут быть панацеей – уж слишком сложна эта болезнь. Кроме того, в ходе нескольких клинических испытаний на пациентах с поздней стадией Альцгеймера НПВС не показали себя эффективными: они обладают профилактическим, а не лечебным действием. Гриффин полагает, что, как бы цинично это ни звучало, отсутствие интереса исследовательского сообщества к возможностям терапии НПВС отчасти, возможно, объясняется тем, что фармацевтические компании попросту не могут заработать большие деньги на таких дешевых препаратах, как аспирин и ибупрофен. Это печально, считает она, поскольку НПВС могут отсрочить, облегчить и даже предотвратить развитие болезни Альцгеймера по меньшей мере у 10 процентов населения, что вылилось бы в экономию миллиардов долларов ежегодно.

Роль воспаления при болезни Альцгеймера оставалась в тени вплоть до публикации в 2009, 2010 и 2011 годах результатов трех исследований, целью которых был полногеномный поиск ассоциаций при поздних стадиях болезни Альцгеймера. Одно из исследований осуществлено Филиппом Амуйелем и его коллегами во Франции; два других – группой под руководством Джули Уильямс из Кардиффского университета в Великобритании. Полногеномный поиск ассоциаций, как следует из его названия, предполагает исследование всего человеческого генома в поисках генов, которые вносят небольшой индивидуальный вклад в развитие какой-либо болезни. Благодаря масштабам исследований, включающих тысячи участников, становится возможным выявить статистически значимые скрытые ассоциации между геном и болезнью. Полной неожиданностью для неврологического сообщества стало то, что гены, выявленные этими взаимосвязанными исследованиями как наиболее сильно ассоциируемые с болезнью Альцгеймера с поздним началом, попадают в две большие группы: те, которые преимущественно связаны с иммунной системой, и те, которые участвуют в метаболизме холестерина.

Группа генов иммунной системы включает ген CR1, кодирующий рецептор комплемента 1-го типа, белок, который регулирует каскад комплемента, являющийся одним из механизмов врожденной иммунной системы; ген кластерина, белка, который участвует в воспалительных и иммунных процессах; ген PICALM, кодирующий белок, который помогает клеткам врожденной иммунной системы, таким как макрофаги (или микроглиальные клетки в головном мозге), поглощать мусор и патогены; ген BCl3, участвующий в регулировании воспаления; ген HLA-DRB1, кодирующий протеин, который отвечает за презентацию антигенов иммунным клеткам; ген MS4A2, кодирующий рецептор к антителам; ген SERPIN B4, участвующий в модулировании иммунных реакций, и целый ряд генов, связанных с главным комплексом гистосовместимости. Группа генов холестеринового обмена, в частности, включает вариант гена аполипопротеина, известного как аполипротеин Е эпсилон 4 (APOE-epsilon 4), который является признанным фактором риска болезни Альцгеймера с поздним началом и может увеличивать риск развития заболевания почти в 16 раз.

Сторонников амилоидной гипотезы, говорит Уильямс, потрясло не только то, что были выявлены две указанные группы генов, но и то, что обнаружилась группа генов, которая вообще никак себя не проявила: «Люди, сосредоточившие свое внимание на бета-амилоиде и тау-белке как на главных причинах болезни Альцгеймера, не могли понять, почему поиск генов, замешанных в развитии альцгеймеровской деменции с поздним началом, не обнаружил прямых доказательств того, что к этому причастен ген APP, ген тау-белка MAPT, ген BACE1 или гены пресенилинов. Мы не нашли ничего – никаких мутаций, никаких следов причастности этих генов вообще».

Чем больше генов мы находили, поясняет Уильямс, тем более очевидной становилась роль иммунитета как основного фактора, вносящего ключевой вклад в болезнь Альцгеймера. Исследования по полногеномному поиску ассоциаций раз и навсегда изменили наши представления об иммунитете. Иммунная система не просто пассивно реагирует на присутствие амилоида и тау-белка в головном мозге, как утверждают Макгиры, а играет главную роль в развитии заболевания. Мы должны шире взглянуть на эту болезнь, считает Уильямс. Мы слишком долго придерживались ограниченного взгляда, сосредоточившись на амилоиде и тау. Однако оказалось, что гены, вызывающие семейную форму болезни Альцгеймера, не имеют никакого значения в случае доминирующей формы болезни с поздним началом, которая поражает подавляющее большинство заболевших, что объясняет, почему антиамилоидные аппараты показывают себя абсолютно неспособными повлиять на исход заболевания.

«Я не утверждаю, что амилоидная гипотеза в корне неверна, – говорит Уильямс. – Но проблема в том, что мы смотрим на болезнь Альцгеймера исключительно через призму амилоида и тау-белка. Нам нужно взглянуть на это заболевание более широко – увидеть весь спектр способствующих факторов. Помните, что люди могут нормально жить с большим количеством амилоида в мозге, так что альцгеймеровская деменция – это нечто большее, чем просто амилоид и тау. Врожденный иммунитет и нейровоспаление – вот две важные области, на которых мы должны сосредоточить свое внимание».

Кажется все менее вероятным, что амилоидные бляшки между нейронами и клубки тау-белка внутри них являются инициирующими событиями в болезни Альцгеймера. По словам Гриффин, скорее всего они всего лишь побочные продукты, образующиеся в ходе патологического процесса. Болезнь Альцгеймера – это нейронная, а не амилоидная болезнь. До сих пор исследователи совершали такую же вопиющую ошибку в установлении причинно-следственных связей, замечает Гриффин, которая наглядно продемонстрирована в знаменитой «гипотезе о подушке безопасности» в автомобилестроительной отрасли. В ходе аналитического исследования исследователи обнаружили, что во всех случаях аварий с участием современных автомобилей срабатывает подушка безопасности. И наоборот, она никогда не срабатывает во время нормальной безаварийной езды. Таким образом, можно сделать вывод, что основной причиной автомобильных аварий является срабатывание подушки безопасности!

На протяжении всех этих лет по всему миру находились небольшие группы исследователей, которые не были удовлетворены амилоидным объяснением и пытались выяснить, что же на самом деле вызывает болезнь Альцгеймера. Их работа плохо финансировалась, игнорировалась научным сообществом и даже высмеивалась. Хотя никто из этих исследователей не относит себя к разряду эволюционных биологов, все они прямо или косвенно задают о болезни Альцгеймера такого рода вопросы, которые задал бы любой продвинутый эволюционист. Какую роль в норме играет врожденная иммунная система в головном мозге? Почему она вообще активна в мозге, если мозг – это стерильный орган, защищенный надежным гематоэнцефалическим барьером от патогенов, осаждающих остальную часть нашего организма? Что является причиной повреждения нейронов? Что делает амилоид в головном мозге? Является ли он всего лишь патологическим побочным продуктом мозгового метаболизма или же он играет какую-либо нормальную физиологическую роль в функционировании мозга? Поскольку амилоидная гипотеза в настоящее время зашла в тупик и созданные на ее основе методы лекарственной терапии совершенно очевидно не работают, настало время забрать власть из рук амилоидного лобби и передать ее специалистам с более широкими взглядами. Возможно, такая революция в исследованиях болезни Альцгеймера позволит совершить долгожданный прорыв и начать более быстро и уверенно продвигаться к победе над этой страшной болезнью.

В прошлом Брайан Росс был старшим инженером в британских ВВС, где отвечал за работу бригад техобслуживания и внедрение новых технологий. Он принимал активное участие в закупке и адаптации французского вертолета «Газель» для британских вооруженных сил. В 2004 году он ушел на пенсию, и примерно в это же время у него начали появляться признаки нарушения когнитивных функций. Вскоре у него была диагностирована болезнь Альцгеймера. Сейчас ему чуть больше 70 лет, и он принимает участие в клиническом испытании противовоспалительного препарата этанерцепта, который обычно используется для облегчения симптомов ревматоидного артрита. Его жена Мэри хорошо помнит тот день, когда стало очевидно, что с памятью Брайана происходит что-то неладное. Он вешал полки на кухне и обнаружил, что ему нужны металлические кронштейны. Поэтому они с женой сели в машину и поехали в местный хозяйственный магазин. «Когда мы зашли в магазин, Брайан вдруг повернулся ко мне и спросил: "Мы бывали здесь раньше?" Я ответила "Да. Много раз. Давай поищем, где у них лежат кронштейны", на что он сказал: "Что такое кронштейны?" Он был совершенно сбит с толку, и я жутко испугалась. Я подумала: "Как такое могло случиться, что еще несколько минут назад Брайан был нормальным человеком, который полностью осознавал, что происходит, и вдруг – раз, и словно у него в голове что-то выключилось?"»

На приеме у семейного врача она поделилась своими тревогами, и тот направил Брайана в Саутгемптон, чтобы он прошел сканирование мозга и когнитивные тесты, которые выявили у него симптомы деменции с ранним началом. Ему назначили арисепт – препарат, который обычно используется для того, чтобы остановить прогрессирование когнитивных нарушений при деменции легкой и средней степени тяжести. «Мы спросили у врача, что происходит с мозгом Брайана. Он сказал, что некоторые части его мозга уменьшаются и пустота заполняется спинномозговой жидкостью. Больше мы не пытались узнать подробности, потому что мы все равно ничего не могли ни понять, ни сделать».

Сегодня, через десять лет после начала болезни, Брайану становится все труднее справляться со многими вещами. Он по-прежнему уверенно водит машину, но часто не может вспомнить, как доехать в нужное место. «Если Мэри просит меня заехать в супермаркет Sainsbury's и дает мне список покупок, я могу справиться с ее поручением – если сумею найти этот супермаркет!» – горько шутит он. Все маршрутные карты в его голове стерлись напрочь. Он до сих пор любит смотреть документальные фильмы по телевизору, но уже через полчаса совершенно не помнит их содержания. Раньше он очень любил читать, но теперь в досаде бросил это занятие, потому что не может продолжить читать книгу с того места, где остановился. «Когда Брайан читает газету и находит что-то интересное, он обязательно зачитывает мне это вслух. Но не проходит и четверти часа, как он восклицает "Только послушай это!" и читает мне ту же самую статью», – рассказывает Мари. Хотя Брайан этого и не признает, многие домашние дела, которые раньше он делал сотни раз, такие как замена предохранителя в пробке, теперь стали ему не под силу. «На днях Брайан что-то потерял, и я сказала, чтобы он посмотрел в кармане пальто. Он спросил: "Где мое пальто?" "В гардеробной", – ответила я. Тогда он спросил: "А где гардеробная?" Все это чрезвычайно его расстраивает. Иногда он обхватывает голову руками и восклицает: "Что со мной происходит?!"»

Самое печальное, по мнению Мэри, заключается в том, что Брайан все хуже помнит прошлое. Она с трудом сдерживает слезы, понимая, что драгоценные воспоминания о важных и радостных моментах их совместной жизни – воспоминания, которые связывают их друг с другом, – постепенно стираются из его мозга. Но Брайан обладает бойцовским характером и не собирается запирать себя дома. Они каждый день совершают прогулки или выходят куда-нибудь пообедать, а недавно Брайан начал петь в двух местных хоровых коллективах, хотя, к своему смущению, не может запомнить имена своих сотоварищей. «Мне приходится все время сражаться с собственным мозгом, что меня очень злит. Иногда я впадаю в депрессию. Тогда я говорю себе: "Да, ты не хочешь туда идти или не хочешь это делать. Но ты должен заставить себя – ты должен бороться!"»

Клиническое испытание терапии этанерцептом, в котором участвует Брайан и результаты которого еще предстоит оценить, проводит профессор Клайв Холмс, специалист в области биологической психиатрии в Саутгемптонском университете. Его теоретическую основу составляет предположение, что легкие или острые инфекции или же наличие хронических воспалительных заболеваний, таких как атеросклероз, сахарный диабет или ревматоидный артрит, повышают уровни циркулирующих в организме провоспалительных цитокинов, что каким-то образом воздействует на головной мозг и запускает в нем параллельную воспалительную реакцию. Вполне вероятно, что какая-либо начальная инфекция может примировать микроглиальные клетки в мозге таким образом, что впоследствии в ответ на очередную инфекционную атаку или хроническое низкоуровневое воспаление они дают чрезмерно агрессивную провоспалительную реакцию, которая приводит к повреждению нейронов и в результате может стать одним из ведущих факторов, провоцирующих развитие болезни Альцгеймера.

По словам Холмса, все началось с того, что в начале 1990-х годов он посетил в Соединенных Штатах лекцию Патрика Макгира, который рассказал об установленной им взаимосвязи между воспалением и болезнью Альцгеймера. «В то время все были сосредоточены на накоплении амилоида в головном мозге, и всё остальное считалось вторичным… Но после этой лекции я подумал: "Черт возьми, вот что по-настоящему важно!"» Хотя Макгир описывал только механизмы, ограниченные головным мозгом, Холмс сразу же увидел более широкую картину, поскольку, как клиницист, он сталкивался со многими пациентами с болезнью Альцгеймера, которые жаловались ему на то, что инфекции ухудшали их состояние. Может ли периферийное воспаление как-то влиять на течение болезни Альцгеймера?

Вскоре ему неожиданно позвонил Хью Перри, недавно переехавший из Оксфорда в Саутгемптон, где он возглавил кафедру экспериментальной невропатологии. Перри начал серию экспериментов по исследованию прионного «коровьего бешенства» с использованием лабораторных мышей. Он вводил мышам вещество под названием липополисахарид (ЛПС), которое действует аналогично периферийной бактериальной инфекции, поскольку молекулы ЛПС присутствуют на внешней оболочке бактерий. В результате он обнаружил, что у мышей с прионной болезнью, у которых уже была потеряна существенная часть нейронов, эта квазиинфекция значительно интенсифицировала процесс потери нейронов по сравнению с тем, что можно было бы ожидать при обычном течении болезни. Перри хотел узнать, не ухудшают ли периферийные инфекции состояние больных при болезни Альцгеймера. Клайв Холмс подтвердил, что ухудшают, однако, перерыв горы литературы, исследователи не нашли никакого подтверждения своим идеям.

Перри и Холмс решили провести совместное исследование с участием нескольких пациентов, в ходе которого они измерили уровни цитокинов в их крови и опросили на предмет перенесенных в прошлом инфекций. Как они и предполагали, взаимосвязь существовала, и вскоре им удалось получить финансирование на проведение более широкого исследования с участием трехсот пациентов. «Когда я анализировал все эти данные, – говорит Холмс, – я осознал, что с людьми ситуация гораздо сложнее, чем с лабораторными животными. Пожилые люди, которые к нам приходили, уже имели целый багаж воспалительных заболеваний и перенесенных инфекций, в отличие от мышей, которые на момент начала эксперимента были совершенно здоровы». В конечном итоге они выделили два ключевых фактора – хроническое низкоуровневое воспаление (многие пожилые пациенты страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом) и случающиеся на фоне такого воспаления периодические острые инфекции. Исследователи установили, что у пациентов, имеющих какое-либо хроническое воспалительное заболевание, болезнь Альцгеймера прогрессировала в четыре раза быстрее, чем у здоровых людей. А у тех из них, у кого воспалительное заболевание сопровождалось внушительной историей инфекционных заболеваний, болезнь прогрессировала быстрее в десять раз.

Эти результаты убедили Холмса и Перри в том, что периферийное воспаление и инфекции с их повышенными уровнями циркулирующих провоспалительных цитокинов могут каким-то образом воздействовать на головной мозг. Но в те времена за предположение о том, что мозг может реагировать на что-либо другое, помимо нейромедиаторов, наподобие дофамина и серотонина, или же что иммунная система может непосредственно воздействовать на мозг, влияя на химию мозга и поведение, исследователей могли запросто признать еретиками. Эти идеи были совершенно вне лона неврологического мейнстрима. «Психонейроиммунология, как ее тогда называли, была проклятой наукой, – шутит Перри. – Люди считали, что нейроиммунологами становятся только дилетанты, которые не способны стать ни нормальными неврологами, ни нормальными иммунологами! А если вы добавляли сюда еще и слово "психо", это означало, что вы вообще полный ноль!»

К счастью, на одной научной конференции во Франции Перри встретился с главным европейским представителем этой «маргинальной» науки Робертом Дантцером. Дантцер рассказал ему о сформулированной еще в начале 1980-х годов эволюционной теории так называемого «болезненного поведения», которая, в частности, старалась объяснить взаимосвязь между болезнью и тем фактом, что животные практически впадают в спячку в период выздоровления или восстановления после отравлений. Автором теории болезненного поведения был профессор Бенджамин Харт, специалист в области ветеринарии из Калифорнийского университета в Дэвисе. «Известно, что в начале лихорадочных инфекционных заболеваний животные и люди становятся сонливыми и вялыми, теряют аппетит, перестают ухаживать за собой, – писал Харт. – Такое поведение больных животных и людей является не примером плохой адаптации или следствием общего ослабления организма, а развившейся в ходе эволюции целенаправленной поведенческой стратегией, призванной помочь лихорадке в борьбе с вирусными и бактериальными инфекциями. Заболевший индивид находится на грани жизни и смерти, и его организм делает все возможное, чтобы победить болезнь».

Харт ссылался на исследование, проведенное в 1970-х годах Мэтью Клугером, который утверждал, что, поскольку патогены обычно процветают при более низкой температуре, чем свойственна их хозяевам, во всем животном мире развился адаптивный механизм повышения температуры тела в ответ на инфекцию, цель которого – сделать среду внутри организма как можно более враждебной для патогенов. В то же время другой адаптивный механизм значительно снижает активность животного посредством сонливости, вялости, потери аппетита и снижения потребления воды, с тем чтобы перенаправить все ценные ресурсы организма на разжигание огня лихорадки. В своем исследовании Клугер инфицировал кроликов бактериями Pasteurella multocida , вызывающими такое заболевание, как пастереллёз, часто характеризующееся воспалением легких. Он обнаружил, что, когда кроликам давали жаропонижающие средства, они умирали гораздо чаще, чем их больные собратья в контрольной группе, которым позволяли развивать лихорадку. Тот же принцип был использован в лечении людей еще в начале XX века Юлиусом Вагнером-Яуреггом, который, в конечном счете получил за это Нобелевскую премию. Еще до появления антибиотиков он обнаружил, что нейросифилис можно вылечить путем заражения пациентов малярией, вызывающей очень высокую температуру. Выбранный им возбудитель малярии был чрезвычайно восприимчив к хинину, который и давали пациенту, как только сифилис отступал. Разработанная Вагнером-Яуреггом «лихорадочная терапия» впоследствии стала применяться для лечения гонореи и до появления пенициллина оставалась единственным успешным способом лечения этих венерических заболеваний.

Харт идентифицировал три провоспалительных цитокина: интерлейкин 1 (ИЛ-1), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин 6 (ИЛ-6). Перечисленные цитокины вызывают лихорадку и одновременно мобилизуют иммунные клетки, такие как макрофаги, на борьбу с возбудителями инфекции. Эти «эндогенные пирогены», как назвал их Харт, перенастраивают термостат организма таким образом, что животное или человек начинает мерзнуть при нормальной температуре окружающей среды. Это вызывает отток крови от периферии к основным органам, шерсть или волосы на теле встают дыбом, и животное или человек стремится свернуться калачиком и найти как можно более теплую среду, забираясь в нору или постель. Харт прозорливо указал в сторону микроглии, предположив, что острая фаза иммунного ответа – с развитием лихорадки, потерей аппетита и повышенной сонливостью – может регулироваться центральной нервной системой, в частности, клетками мозга, продуцирующими ИЛ-1.

Дантцер модернизировал теорию Харта, объяснив, как именно сигналы об инфекции могут передаваться с периферии в головной мозг, чтобы спровоцировать сонливость, стремление к социальной самоизоляции, потерю аппетита, вялость и боль в суставах. «Головной мозг узнает о том, что на периферии произошло заражение, благодаря цитокинам, – говорит он, – которые действуют либо через традиционный эндокринный путь, через кровь, либо используют прямую нейронную передачу через афферентные ветви блуждающего нерва». Соглашаясь с Клайвом Холмсом и Хью Перри, он говорит: «Если рассматривать болезненное поведение как адаптивный ответ хозяина на проникновение инфекции, возникает еще один важный вопрос: что происходит, когда острая реакция теряет свое адаптивное значение либо потому, что она становится несоизмеримой с инициировавшими ее причинными факторами, либо потому, что она чрезмерно затягивается? Именно это фактически происходит при множестве хронических воспалительных заболеваний». В качестве примера двух возможных негативных последствий такого неадекватного болезненного поведения Дантцер называет хроническую депрессию и болезнь Альцгеймера.

Теория болезненного поведения дала Холмсу и Перри убедительный эволюционный контекст для обоснования выдвинутой ими гипотезы, состоящей в том, что инфекции и воспаление в организме могут повышать уровни циркулирующих цитокинов и инициировать в головном мозге воспаление, приводящее к повреждению нейронов и в конечном итоге к болезни Альцгеймера. Они считают, что, поскольку болезнь Альцгеймера представляет собой постепенно развивающееся, хроническое заболевание, усугубляемое периодическими вспышками острых инфекций, которое не сопровождается какими-либо резкими изменениями состояния, очень сложно идентифицировать надежные предупредительные сигналы, свидетельствующие о том, что что-то идет не так. Недавно Холмс обратил внимание на то, что многие из симптомов, проявляющихся при деменции, также характерны для болезненного поведения – в частности, апатия, депрессия и социальная самоизоляция, – причем эти симптомы наиболее сильно выражены у пациентов, имеющих хронические низкие уровни воспалительных цитокинов. В настоящее время он наблюдает за пациентами с умеренными когнитивными нарушениями (как правило, у половины таких пациентов в течение следующих пяти лет развивается болезнь Альцгеймера, тогда как у другой половины нет). Он хочет узнать, как наличие хронического стресса вследствие неблагоприятных жизненных событий, таких как потеря ребенка или супруга или длительная безработица, или же соматического заболевания, тяжелой инфекции или хронических болей может повлиять на дальнейшее развитие когнитивного состояния. Он просит своих пациентов вести подробный дневник, записывая туда все события и переживания, и впоследствии планирует сопоставить эти дневниковые записи с результатами регулярных анализов крови на уровни кортизола и воспалительных цитокинов, а также когнитивного тестирования.

В русле этой теоретической парадигмы и родилась идея протестировать этанерцепт в качестве лекарства от болезни Альцгеймера. Этанерцепт стандартно применяется для лечения артритов, поскольку он является мощным антагонистом одного из главных провоспалительных цитокинов – ФНО-α. Холмс предположил, что, добившись значительного снижения уровня периферийного воспаления, можно существенно сократить передачу воспалительных сигналов в головной мозг и, таким образом, снизить воспаление и в самом мозге. Эту идею Холмса подтверждают и два недавно проведенных исследования, которые показали, что этанерцепт защищает от развития болезни Альцгеймера, если принимается до того, как появились первые симптомы.

Но почему именно «три срока по двадцать»? Почему старение увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера? Холмс считает, что это может быть как-то связано с половыми гормонами. Уменьшение выработки тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин увеличивает периферийное воспаление. В результате в головном мозге запускается хронический низкоуровневый воспалительный ответ, который, с одной стороны, не является достаточно сильным для того, чтобы стимулировать нормальный механизм отрицательной обратной связи, но, с другой стороны, оказывает постепенное разрушительное действие. Например, этот процесс может вести к образованию реактивных молекул кислорода, которые повреждают нейроны, приводя к их гибели, и стимулируют выработку бета-амилоида. Но когда именно, согласно модели Холмса, начинают формироваться амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки? «Я думаю, что они уже есть и в вашем мозге, и в моем, – говорит Холмс. – И по мере того как хроническое низкоуровневое воспаление продолжается, их накапливается все больше и больше. Возможно, в какой-то момент амилоид примирует микроглиальные клетки, так что те становятся чрезвычайно чувствительными к вторичными воспалительным триггерам. Так начинается путь к деменции».

Перри согласен с этим. Проблемы начинаются тогда, когда адаптивный гомеостатический процесс, характерный для нормального болезненного поведения, перерастает в неадекватный процесс в больном мозге, при котором клетки микроглии перестают подчиняться жесткому регулированию, осуществляемому при помощи механизма отрицательной обратной связи. «Эволюция постаралась обеспечить максимально жесткую регуляцию этих клеток врожденного иммунитета в головном мозге, – говорит Перри, – поскольку на то у нее были весьма веские причины. В отсутствие эффективной регуляции они становятся потенциально опасными и разрушительными». Он указывает на то, что обновление микроглиальных клеток происходит локально, а не за счет клеток, поступающих извне. Следовательно, клетки микроглии могут сохранять своего рода память обо всех предыдущих инфекциях. Вот почему история перенесенных инфекций вместе с уровнем иммунных ответов определяют предрасположенность людей к болезни Альцгеймера. Идея о «примировании» клеток микроглии проистекает из исследований in vitro , которые показали, что, если подвергнуть макрофаг воздействию цитокина, убрать этот цитокин, а затем применить его повторно, макрофаг даст гипертрофированную реакцию.

В пользу модели Холмса и Перри свидетельствуют и исследования на мышах, проведенные Ирен Кнюзель и Димитрием Крстичем, ранее работавшими в Базельском университете в Швейцарии. Их работа, если будет доказано, что ее результаты можно экстраполировать на людей, показывает, что основы болезни Альцгеймера могут закладываться в чрезвычайно раннем возрасте – еще до рождения. Кнюзель вводила беременным мышам на позднем сроке беременности химическое вещество Poly I: C, которое имитирует вирусные инфекции. Это приводило к хроническому повышению уровней воспалительных цитокинов в головном мозге плода, сокращению роста и развития нейронов в период постнатального развития, а во взрослом возрасте вызывало значительное увеличение количества белка-предшественника амилоида и некоторых продуктов его распада в гиппокампе (области головного мозга, которая отвечает за обучение и память и наиболее сильно поражается при болезни Альцгеймера). Также исследователи обнаружили в гиппокампе активированную микроглию и повышенное содержание фосфорилированного тау-белка в нейронах гиппокампа, что предположительно может приводить к нарушению нормального функционирования синапсов – соединений между нейронами. Неудивительно, что эти мыши показали очень плохие результаты в тестах в Y-образном лабиринте, оценивающих пространственную память. Исследователи пришли к выводу, что пренатальное воздействие на иммунную систему может «запускать серию патологических событий, которая приводит к медленному, но неумолимому увеличению производства амилоида, гиперфосфориляции тау-белка и нарушению когнитивных функций, что создает состояние повышенной предрасположенности головного мозга к развитию болезни Альцгеймера».

Все стало еще интереснее, когда исследователи во второй раз ввели вещество Poly I: C взрослым мышам, которые уже подвергались его воздействию в материнской утробе, имитировав тем самым системную инфекцию во взрослом возрасте. Они обнаружили массивные изменения в размере и морфологии микроглии, особенно в области гиппокампа, что исследователи интерпретировали как примирование. Они также увидели аномальную миграцию и скопление вокруг поврежденных нейронов астроцитов (еще один тип иммунных клеток в головном мозге). Наконец, в отличие от мышей из контрольной группы, у дважды инфицированных мышей были обнаружены ярко выраженные амилоидные бляшки, особенно в передней части пириформной (древней) коры и энторинальной коры, т. е. в областях, которые в первую очередь поражаются у людей с болезнью Альцгеймера. Таким образом, исследователи разработали полную мышиную модель развития болезни Альцгеймера со следующей цепочкой событий: инфекция → воспаление в головном мозге → гипертрофированный ответ микроглии и астроцитов → повреждение нейронов → накопление фосфорилированного тау-белка внутри нейронов → накопление амилоидных бляшек между нейронами. Классическая амилоидная гипотеза всегда утверждала обратное – а именно, что мутации генов, отвечающих за амилоидный путь, приводят к увеличению метаболизма белка-предшественника амилоида, накоплению бета-амилоида и фосфорилированного тау-белка и затем к нейровоспалению. Но, как мы видим, разработанная Кнюзель модель болезни Альцгеймера с поздним началом полностью изменила направление этой цепочки связанных между собой событий. Именно воспаление является основным триггером и движущей силой, которая вызывает разрушение нейронов и, как следствие, накопление бета-амилоида и фосфорилированного тау-белка в мозге.

Пожалуй, из всей этой истории с исследованиями болезни Альцгеймера можно сделать один благоразумный вывод, который гласит: «Мы умны ровно настолько, насколько позволяет последний открытый нами ген!» Это особенно верно в случае Рудольфа Танзи. Его лаборатория была в числе исследовательских коллективов, которые в 1986 году обнаружил ключевую мутацию гена APP, лежащую в основе семейной формы болезни Альцгеймера, и с тех пор Танзи оставался верным защитником амилоидной гипотезы. Однако в последние годы он занял более толерантную позицию и признал роль воспаления. Как мы уже увидели, поведение иммунных клеток микроглии кажется ключом к прогрессированию заболевания, и недавно были открыты два гена – CD33 и TREM2, которые влияют на то, выполняет ли микроглия полезную защитную функцию или же действует чересчур агрессивно, давая толчок патологическому альцгеймеровскому процессу. Так вот, именно команда Танзи первой установила, какую роль играет белок CD33 в головном мозге, а также то, что в мозге людей с болезнью Альцгеймера обнаруживаются повышенные уровни белка CD33 и увеличенное количество продуцирующих его микроглиальных клеток. Как иммунные клетки мозга, клетки микроглии не только секретируют цитокины для запуска воспалительного ответа, но и отвечают за утилизацию мусора. Посредством процесса, называемого фагоцитозом, они поглощают остатки погибших клеток, поврежденные и умирающие нейроны и бета-амилоид. Таким образом, здоровая микроглия помогает удерживать образование амилоидных бляшек под контролем. В 2013 году Танзи показал, что избыточная секреция белка CD33 является единственным необходимым и достаточным условием для того, чтобы микроглия потеряла способность поглощать одну из наиболее токсичных форм бета-амилоида. При этом исследователи обнаружили, что верно и обратное – а именно, что микроглиальные клетки мышей с нехваткой белка CD33 увеличивают поглощение амилоида и что мутация гена CD33, уменьшающая выработку этого белка, защищает от болезни Альцгеймера.

Второй ген, связанный с микроглиальной функцией, TREM2 был открыт Ритой Геррейро из лаборатории Джона Харди в Университетском колледже Лондона. Кодируемый им белок по своему действию прямо противоположен белку CD33. С одной стороны, белок TREM2 стимулирует поглощение микроглией остатков погибших клеток и бета-амилоида, а с другой – удерживает микроглиальные клетки от чрезмерной реакции на воспалительные сигналы, снижает производство провоспалительных цитокинов и регулирует их поведение, заставляя оставаться добропорядочными, неагрессивными уборщиками. «Белки TREM2 и CD33 действуют как инь и ян, – объясняет Танзи. – Если уровень CD33 повышается и/или уровень TREM2 снижается, клетки микроглии прекращают поглощать амилоид, переключаются в воспалительный режим, начинают производить свободные радикалы и цитокины и из добропорядочных уборщиков превращаются в агрессивных солдат. Прекращая выполнять фагоцитарную функцию, они становятся нейротоксическими».

Чтобы найти защиту от болезни Альцгеймера, утверждает Танзи, следует научиться удерживать клетки микроглии в нормальном состоянии, когда они менее воинственны и более эффективны в удалении амилоида из мозга. И, как показало нам открытие генов CD33 и TREM2, станете вы жертвами болезни Альцгеймера или нет в конечном счете может зависеть от того, какие варианты генов врожденного иммунитета вы имеете. Даже с изобилующим клубками и бляшками головным мозгом, если он остается в спокойном состоянии, вы не соскользнете в пропасть деменции. Но если иммунная система вашего мозга реагирует чересчур остро, этой печальной участи вам не избежать.

Недавно эволюционная история болезни Альцгеймера приняла неожиданный оборот. Оказалось, что бета-амилоид является не просто аномальным побочным продуктом ферментативного расщепления белка-предшественника амилоида, а активным агентом врожденной иммунной системы головного мозга. Танзи вспоминает, как несколько лет назад сидел в своем кабинете и размышлял над растущим списком генов врожденного иммунитета, которые оказываются причастными к болезни Альцгеймера. Это было в пятницу вечером – «пивной вечер» в Гарвардской лаборатории, поэтому он отправился в соседнюю комнату, чтобы поговорить со своим младшим коллегой Робом Мойром, которого и нашел с банкой холодного «Коронас» в руке. «Я сказал: "Очень странно, что все эти гены врожденного иммунитета выскакивают просто так, один за другим". Он сказал: "Да? Ну, давай это проверим"». Мойр изучал группу древних молекул, эффективных против бактерий, некоторых вирусов, грибов и простейших микроорганизмов. Все вместе они называются антимикробными белками и существуют во всем животном мире. Люди обладают только одним из них, LL-37, и, когда Танзи и Мойр сравнили этот белок с бета-амилоидом, перечень сходств между ними занял четыре страницы в Excel. Как и амилоид, белок LL-37 может образовывать мелкие сгустки молекул, называемые олигомерами, и нерастворимые полимерные волокна.

Но если белок LL-37 обладает мощным антимикробным действием, задали вопрос исследователи, не может ли обладать им и бета-амилоид? Стефани Соша и Мойр протестировали бета-амилоид против целого ряда распространенных патогенов, включая грибок Candida albicans , поражающий ротовую полость, ногти и половые органы; бактериальные патогены E. coli, Listeria и Enterococcus и несколько видов стрептококков, в том числе пневмококк (S. pneumoniae ), являющийся основным возбудителем бактериального менингита. Бета-амилоид оказался эффективным против всех этих патогенов, причем в некоторых случаях был еще более смертоносным, чем белок LL-37. Они опубликовали отчет об исследовании в 2010 году в журнале PLoS1 , что вызвало всплеск интереса в научном сообществе, но, поскольку за этим не последовало дальнейших работ, тема в значительной степени была забыта. Но Мойр упорно продолжает исследования в этом направлении, хотя пока и не опубликовал результаты своего труда. «Роб очень осторожен и всегда медлит с публикациями, – говорит Танзи. – Одна из моих обязанностей как его шефа – время от времени пинать его под зад и говорить: „Эй, парень, пора писать статью!“ На настоящий момент у нас накоплено материала на три научных статьи, и я хочу, чтобы он наконец-то подготовил его для публикации».

В своем первом эксперименте Роб использовал клетки нейроглиомы человека в клеточной культуре. Часть из них была генетически модифицирована для увеличения экспрессии бета-амилоидных генов; другие клетки были нормальными. Когда он инфицировал клеточную культуру дрожжевым грибком, продуцирующие амилоид клетки оказались полностью защищены от инфекции. При помощи сканирующего электронного микроскопа он обнаружил, что амилоид образовал фибриллярные шарики – Мойр назвал их наносетями – и поймал в них дрожжевые клетки. Затем он вступил во взаимодействие с активными металлами, такими как медь, и выпустил облако токсичных свободных радикалов, которые атаковали дрожжевые клетки, пробивая отверстия в их мембранах и разрушая их.

В качестве следующей модели Мойр использовал червя-нематоду Caenorhabditis elegans , которого также подверг действию дрожжевого грибка. «Под электронным микроскопом мы увидели жестокую сцену, – говорит Танци. – Дрожжи проникли в нематоду и потом, как в фильме «Чужой», начали вылезать из ее кишок, так что, в конце концов, убили ее изнутри». Но генно-модифицированные черви, которые продуцировали амилоид, успешно справились с инфекцией.

Наконец, исследователи взяли штамм генно-модифицированных мышей с такими же мутациями гена APP и гена пресенилина, которые присутствуют при семейной форме болезни Альцгеймера, как известно, связанной с избыточным накоплением амилоида. Они ввели в гиппокамп мышей бактерии сальмонеллы. Нормальные мыши, не имевшие этих мутаций, умерли в течение нескольких дней, тогда как мыши «с Альцгеймером» прожили в два раза дольше. Это позволяет сделать вывод о том, что эволюция использовала бета-амилоид как очень мощный антимикробный агент в головном мозге человека, однако обратной стороной этой медали является то, что в силу высокотоксичного характера бета-амилоида, способного образовывать сетеподобные сгустки для захвата чужеродных микроорганизмов и уничтожать их при помощи свободных радикалов, она также создала механизм с потенциально разрушительными побочными эффектами. Если в этом защитном механизме происходит какой-то сбой, ничто не может помешать токсичному амилоиду направить свою агрессию против нейронов.

Я надеюсь, что вы уже сложили два и два и теперь хотите спросить: «Но зачем эволюция создала такую систему мощной антимикробной защиты, да еще и обладающую потенциально губительным действием и для нейронов, и для самого человека, если головной мозг – это стерильный орган, надежно защищенный от инфекций непроницаемым гематоэнцефалическим барьером?» Чуть позже вы получите ответ на этот вопрос, но сначала давайте посмотрим на еще один механизм в человеческом головном мозге, который также обладает нежелательными побочными эффектами и может заложить основу для развития болезни Альцгеймера.

В пренатальном периоде и на протяжении всего детского возраста наш головной мозг интенсивно растет и заполняется быстро увеличивающимся количеством нейронов, которые образуют между собой синаптические связи и формируют сложные нейронные сети. Этот интенсивный процесс приводит к избыточности нейронов и связей между ними. В подростковом возрасте эта избыточность избирательно устраняется в пользу формирования точных и эффективных нейронных контуров – при этом недостаточно эффективные синапсы уничтожаются. Существуют доказательства того, что такая нейронная пластичность сохраняется и в зрелом возрасте и подчиняется принципу «что не используется, то теряется», согласно которому недостаточно используемые или относительно неактивные нейронные сети разрушаются, а активно используемые, наоборот, укрепляются. Функцию уничтожения ненужных синаптических связей эволюция возложила на систему врожденного иммунитета головного мозга.

Как известно, система белков комплемента помогает очищать организм от остатков погибших клеток и вторгшихся патогенов. В частности, эти белки маркируют собой болезнетворные микроорганизмы, чтобы те могли быть распознаны и уничтожены макрофагами. Вопреки ранее бытовавшему мнению, оказалось, что система комплемента точно так же активна и в головном мозге. При этом она не только задействована в иммунных процессах, но и принимает активное участие в производстве новых нейронов из клеток-предшественников в период развития или в случае травмы, в миграции нейронов к нужному месту в головном мозге и в ликвидации ненужных синапсов. В процессе ремоделирования мозга белки комплемента аккумулируются вокруг предназначенных для уничтожения синапсов, что привлекает к ним микроглиальные клетки, а затем и астроциты, которые поглощают и уничтожают их. В первую очередь синапсы маркируются белком комплемента C1q, который взаимодействует с белками на их поверхности и образует белок C3. Этот белок распознается рецепторами белка С3, имеющимися у клеток микроглии, и те бросаются атаковать помеченные мишени.

Бет Стивенс из Гарварда из ее коллега Бен Баррес из Стэнфорда считают, что этот процесс может реактивизироваться в более позднем возрасте и именно он несет ответственность за патологическое разрушение синапсов и, следовательно, потерю нейронов, что начинает происходить за много лет до того, как появляются когнитивные симптомы болезни Альцгеймера. Большинство клеток нашего организма защищено от нежелательной атаки белков комплемента благодаря продуцированию мощных ингибиторов. Нейроны не производят таких ингибиторов; эволюция сделала их открытыми для избирательных атак комплемента и микроглии, в противном случае «обрезка» ненужных синапсов была бы невозможна. Но этот же механизм повышения эффективности нейронных сетей стал ахиллесовой пятой нейронов, лишив их способности противостоять комплементу в патологическом контексте.

Недавно Баррес показал, что по мере старения мозга концентрация белка C1q может увеличиваться в нем в 300 раз, причем бóльшая его часть сосредоточена вокруг синапсов, однако требуется «второй удар», чтобы этот белок активировался и запустил процесс ликвидации синапсов. Но что может послужить этим вторым ударом? По словам Барреса, очевидный пример – черепно-мозговая травма. Травма головы резко активизирует врожденную иммунную систему и может временно открыть гематоэнцефалический барьер, что позволяет потокам периферийного комплемента вместе с любыми присутствующими в крови патогенами хлынуть в головной мозг. Системная инфекция – еще одно событие, способное послужить вторым ударом. Барреса и его коллег заинтриговало сообщение Холмса и Перри о том, что периферийная инфекция ускоряет прогрессирование когнитивной дисфункции у пациентов с болезнью Альцгеймера. Именно это и предсказывает их модель, согласно которой периферийная инфекция примирует микроглию и астроциты в головном мозге, которые в результате начинают активно производить белок С3 и истреблять синапсы. Когда Баррес и его коллеги при помощи инъекций липополисахарида сымитировали такие периферийные или системные бактериальные инфекции у лабораторных животных, у тех резко выросло производство белка С3. Исследователи предполагают, что такая инициируемая комплементом нейродегенерация может начинаться уже в очень раннем возрасте. На протяжении многих лет у человека может не проявляться никаких признаков ухудшения когнитивных функций, поскольку головному мозгу удается компенсировать потери за счет быстрого образования новых синапсов. Но в конце концов пожар комплемента разгорается все сильнее и охватывает все новые синапсы, и нарушения в функционировании мозга становятся очевидными.

Но если травма или периферийная инфекция действительно могут играть роль триггеров для запуска массивного перепроизводства комплемента в головном мозге, почему белки комплемента нацеливаются именно на синапсы? Наиболее вероятное объяснение связано с бета-амилоидом. Синапсы находятся в состоянии постоянного гомеостатического контроля. Если бы поток нервных импульсов через синапсы и через нейронные сети никак не ограничивался, это могло бы приводить к гиперактивности, проявляющейся в форме припадков. И наоборот, обучение и память зависят от надежной передачи нервных импульсов по конкретным долговременным нейронным сетям – этот феномен называется долговременной потенциацией. Теперь мы знаем, что производимый нейронами бета-амилоид является важной частью механизма отрицательной обратной связи, который препятствует долговременной потенциации. По предположению Танзи, если что-то нарушает этот деликатный механизм отрицательной обратной связи – такое может происходить, например, из-за накопления бета-амилоида в нейронах, – нарушение прохождения нервных импульсов через данный синапс может посылать микроглии сигнал о том, что через этот синапс проходит меньший трафик, чем через соседний, поэтому «этот синапс можно съесть».

Рабочая гипотеза Танзи состоит в том, что в нормальной физиологической концентрации бета-амилоид играет в головном мозге двойную защитную роль. «Например, вы получаете удар в голову, т. е. травму, – объясняет он. – В рамках реакции острой фазы на месте травмы увеличиваются уровни бета-амилоида, который делает две полезные вещи. Во-первых, амилоид отключает поврежденную нейронную сеть, подавляя активность нейронов. Во-вторых, если у вас нарушен гематоэнцефалический барьер и болезнетворные микроорганизмы проникают в головной мозг, тот же бета-амилоид уничтожает эти патогены. Именно поэтому мы считаем, что эволюция создала бета-амилоид как белок острой фазы, призванный выполнять эту двойную функцию».

Танзи считает, что, снабдив головной мозг таким защитным белком, эволюция, как это ей свойственно, играет с огнем. Эволюционисты называют этот феномен антагонистической плейотропией. То, что позволяет выжить в молодом возрасте, может становиться губительным в старости – как говорится, «живи сейчас, плати потом». Любое накопление бета-амилоида по какой-либо причине, утверждает Танзи, создает условия для запуска неконтролируемой патологической реакции. На самом деле еще в 1992 году Джозеф Роджерс показал, что бета-амилоид связывается с белком комплемента C1q, активирует его и приводит к образованию конечного патологического продукта каскада комплемента – мембранного атакующего комплекса (МАК). Этот комплекс может атаковать неисправные нейроны, наносить им смертельное повреждение и натравливать на них клетки микроглии и астроцитов, чтобы завершить их уничтожение.

Примечательно, что двадцать и даже тридцать лет назад было проведено много исследований, предоставивших нам ценнейшие сведения о функционировании синапсов и нейронных сетей, а также о том, как их функционирование зависит от физиологических концентраций белка-предшественника амилоида и всего семейства его метаболитов, в том числе самого бета-амилоида. Однако эти работы были полностью забыты после появления амилоидной гипотезы. Например, еще в 1991 году Р. Д. Терри установил, что степень потери синапсов коррелирует со степенью тяжести болезни Альцгеймера. Его группа первой разработала метод подсчета корковых синапсов в тканях мозга при вскрытии, и посмертное исследование мозга здоровых пожилых людей и людей с болезнью Альцгеймера показало существование очень слабой корреляция между результатами психометрического тестирования когнитивных функций и плотностью альцгеймеровских бляшек и клубков, но при этом выявило гораздо более сильную корреляцию с плотностью синапсов. За это прорывное открытие в 1988 году Р. Д. Терри был награжден премией Потамкина. Другие исследования показали, что белок-предшественник амилоида в первую очередь необходим для формирования синапсов и регулирования силы синаптических соединений и что при нормальных условиях бóльшая часть белка-предшественника амилоида вообще не превращается в амилоид, а расщепляется ферментом альфа-секретазой с образованием семейства неамилоидных продуктов, которые играют важную роль в защите нейронов, контроле их возбудимости и управлении ростом и ветвлением их аксонов.

Бета-амилоид – очень сложное, многогранное вещество. Он присутствует не только в головном мозге, но и по всему телу и, по мнению Калеба Финча, профессора геронтологии из Южно-Калифорнийского университета, является частью древнего механизма заживления ран и воспаления, появившегося задолго до системы приобретенного иммунитета с ее иммунной памятью и производством специфических Т-лимфоцитов. Воспаление, объясняет Финч, восходит к началу всех начал и встречается у беспозвоночных, включая насекомых, ракообразных, кольчатых червей и иглокожих. Почему, судя по всему, только у людей может развиваться нейродегенерация альцгеймеровского типа с бляшками, клубками и потерей нейронов, остается загадкой. Также не существует адекватного объяснения того, почему в головном мозге нет системы приобретенного иммунитета и мозг вынужден полагаться на древнейшие компоненты врожденной иммунной системы, такие как бета-амилоид и комплемент, на которые эволюция возложила новые жизненно важные роли по формированию и защите мозга, тем самым подвесив над ним дамоклов меч разрушительных эффектов комплемента и амилоида в более позднем возрасте. Судя по всему, эволюция, как всегда, решила проблему наспех, подручными средствами, не задумываясь о пагубных последствиях такого решения.

Даниэла Пуццо из Университета Катании называет бета-амилоид Джекилом-и-Хайдом, который надевает ту или другую личину в зависимости от своей формы и концентрации. При низких концентрациях амилоид выполняет полезные функции и даже может быть необходим для долговременной потенциации, на которой основаны обучение и память; при более высоких концентрациях он может защищать синапсы от перевозбуждения и самопричиненного повреждения через подавление долговременной потенциации; однако при слишком высоких концентрациях он может чрезмерно снижать трафик через синапсы, ослаблять их и ставить под угрозу их существование. То, что мы знаем сегодня о нормальной физиологической роли бета-амилоида, требует предельной осторожности при применении любых лекарственных средств, направленных на снижение его производства: вместо того чтобы служить защитой от болезни Альцгеймера, такое «лечение» может принести гораздо больше вреда, чем пользы.

Таким образом, в наших поисках истоков болезни Альцгеймера мы пришли к тому, что все начинается с нарушения нормального функционирования синапсов. Затем этот процесс распространяется по всем уязвимым участкам мозга, что приводит к массовой потере синапсов и нейронов, когнитивной дисфункции и в конечном итоге к накоплению амилоидных бляшек между нейронами и клубков фосфорилированного тау-белка внутри них, диагнозу болезнь Альцгеймера, прогрессирующей деменции, недееспособности и смерти. Как мы видим, вырисовывающаяся картина возникновения болезни Альцгеймера повторяет общепринятую амилоидную гипотезу с точностью до наоборот. Но что может стать изначальной причиной дисфункции синапсов? Существующие гипотезы указывают на черепно-мозговые травмы, которые могут повреждать гематоэнцефалический барьер и открывать патогенам путь в мозг; на нормальный процесс старения, который также снижает эффективность гематоэнцефалического барьера, или на сигналы о периферийной инфекции и воспалении, которые переводят микроглию в режим тревоги, сообщая ей «Берегись! Надвигается опасность!». Удивительно, но научное сообщество упорно игнорирует наиболее очевидный вывод о том, что на самом деле может быть главным «пусковым» фактором повреждения нейронов и, как следствие, болезни Альцгеймера. Этим фактором может быть долгосрочная инфекция головного мозга, вызванная бактериями, вирусами или другими патогенами. В статье о роли амилоида как антимикробного белка Соша, Мойр и Танзи указывают на ряд исследований, показавших возможность инфицирования центральной нервной системы хламидиями Chlamydia pneumoniae , бактериями Borrelia spirochetes и Helicobacter pylori , а также рядом вирусов. Тем не менее «патогенная гипотеза» является наиболее спорной из всех предположений, которые выдвигаются сегодня для объяснения причин болезни Альцгеймера, и ее сторонники считаются едва ли не еретиками. Но я думаю, что, если рассматривать эту проблему исходя из фундаментальных биологических принципов, трудно не согласиться с тем, что «патогенная гипотеза» заслуживает гораздо большего внимания. Вот почему я хочу закончить эту главу кратким обзором исследований, которые свидетельствуют в ее пользу.

Брайан Балин, профессор патологии, микробиологии, иммунологии и судебной медицины в Филадельфийском колледже остеопатической медицины, не скрывает своего недовольства политикой в области исследований болезни Альцгеймера. «Многие ведущие лаборатории друзья не разлей вода с фармацевтическими компаниями, – говорит он. – Компании используют руководителей этих лабораторий как консультантов, и те говорят им: "Ответ должен быть здесь, и именно сюда вы должны вложить свои исследовательские деньги. Профинансируйте наши исследования амилоида, и вы сможете использовать наши открытия для разработки новых лекарств". Но небольшие маргинальные группы, такие как наша, изучают проблему на основе биологии, и эта амилоидная история никогда не имела для нас смысла».

Вот уже несколько десятилетий, говорит Балин, перед глазами научного сообщества маячит наглядное доказательство «патогенной гипотезы». Общепризнано, что вирус ВИЧ может проникать в головной мозг вместе с кровью, внедряясь внутрь белых кровяных клеток и, таким образом, преодолевая гематоэнцефалический барьер. В мозге вирус быстро инфицирует клетки микроглии и астроциты, в результате чего те начинают активно вырабатывать провоспалительные цитокины и другие токсины, которые разрушают нейроны в коре и особенно в гиппокампе. ВИЧ-ассоциированная деменция является общепризнанным осложнением при этом заболевании и была широко распространена до появления эффективных противовирусных препаратов для лечения ВИЧ и СПИДа.

Команда Балина исследовала бактерию Chlamydia pneumoniae , которая живет внутри клеток и является одной из основных причин пневмонии. Балин давно размышлял над тем фактом, что на начальной стадии болезни Альцгеймера в первую очередь происходит утрата обонятельной функции. Дело в том, объясняет Балин, что слизистая оболочка в верхней части нашей носовой полости, где расположены все наши обонятельные рецепторы, является идеальным местом для проникновения вирусов и бактерий в нервную систему. Этому способствуют такие факторы, как короткий цикл обновления клеток, составляющий всего девяносто дней, постоянная бомбардировка эпителия присутствующими в воздухе токсинами и микроорганизмами, а также воспаление синусов. В результате всего этого мы получаем довольно ненадежный, неплотный эпителий. Балин считает, что благодаря своему относительно небольшому размеру бактерия Chlamydia pneumoniae может проникать в нервные волокна в носу, доходить по ним до обонятельной луковицы в головном мозге и уже оттуда распространяться на энторинальную кору и гиппокамп. Для хламидий это королевская дорога в головной мозг. Балин показал присутствие микроорганизмов в этих нервных путях у людей, а также у животных моделей после их введения в нос.

Исследования in vitro показали, что для проникновения бактерий Chlamydia pneumoniae в мозг может существовать и второй маршрут, аналогичный маршруту вируса ВИЧ. Эти бактерии могут путешествовать внутри белых кровяных клеток, где иммунная система организма не в состоянии до них добраться. Если хламидии сначала попадают в легкие, там они могут проникать в белые кровяные клетки, находящиеся в легочных капиллярах, и, используя их как троянских коней, преодолевать гематоэнцефалический барьер. Проникнув в головной мозг, инфекция распространяется на микроглию, нейроны и астроциты, которые начинают посылать цитокинные сигналы «Тревога! Вторжение врагов!», мобилизующие в мозг еще больше инфицированных белых кровяных клеток, вызывая «второй удар». Развивающаяся инфекция и воспаление стимулируют амилоид и, таким образом, могут активировать всю дальнейшую цепочку патологических процессов, приводящих к видимым симптомам болезни Альцгеймера. Таким образом, получается, что амилоид – это всего лишь следствие, а не причина. Когда инфицированные нейроны умирают, хламидии попадают во внеклеточную среду мозга, где группа Балина и обнаружила их с помощью электронного микроскопа вместе с их химическими следами – молекулами липополисахарида, из которых образованы стенки бактерий, и специфическими антителами. Через внеклеточную среду бактерии легко распространяются в мозговой ткани и инфицируют другие нейроны и клетки микроглии.

Балин также указывает на стоматологическое исследование, проведенное Анджелой Камер и ее коллегами из Нью-Йоркского университета. Как объясняет Камер, наряду с такими заболеваниями ротовой полости, как ассоциированный с зубными бляшками гингивит, который часто встречается у молодых людей и вполне поддается лечению, существуют более тяжелые формы периодонтальных заболеваний, которые носят необратимый характер, вызывают интенсивное воспаление и в результате потерю зуба. Инфекция распространяется от линии десен вглубь соединительной ткани, в которой вскоре развиваются глубокие язвенно-некротические периодонтальные карманы, наполненные бурлящей массой из бактерий, лейкоцитов, макрофагов, Т-клеток, В-клеток, цитокинов и хемокинов. По меньшей мере половина всех американцев в возрасте старше пятидесяти пяти лет страдает хроническим периодонтитом, который может быть постоянным источником циркулирующих воспалительных цитокинов, способных воздействовать на головной мозг. Причем в кровоток могут проникать и сами микроорганизмы, такие как актинобациллы (Actinobacillus ), таннереллы (Tannerella ), порфиромоны (Porphyromonas ) и трепонемы (Treponema ). Хотя между результатами проведенных на данный момент исследований существуют некоторые разногласия, спирохета Treponema denticola была обнаружена в узле тройничного нерва, находящемся недалеко от головного мозга. Другое исследование обнаружило бактерии Treponema в головном мозге большинства пациентов с болезнью Альцгеймера, тогда как в контрольной группе это было большой редкостью. Сама Камер обнаружила у пациентов с болезнью Альцгеймера повышенные по сравнению с контрольной группой уровни антител к вызывающим периодонтальные заболевания бактериям. Камер предупреждает, что эти исследования были проведены на небольших группах участников и не позволяют надежно установить, где причины, а где следствия, поэтому для подтверждения найденной взаимосвязи требуются более масштабные лонгитюдные исследования.

Чтобы быть подходящим кандидатом на роль инфекционной причины болезни Альцгеймера, микроорганизм должен относиться к разряду широко распространенных, а не спорадических патогенов. Используя выборочные серологические обследования населения пожилого возраста (старше 65 лет), группа Балина установила, что от 70 до 90 процентов обследованных заражены хламидиями Chlamydia pneumoniae и что у людей этой возрастной группы, страдающих когнитивными нарушениями, инфицирована бóльшая часть белых кровяных клеток. Главный вопрос состоит в том, проникли ли эти микробы в их головной мозг?

Рут Ицхаки, Мэтью Возняк и их коллеги из Манчестерского университета исследуют возможную связь между болезнью Альцгеймера и вирусом простого герпеса первого типа (ВПГ-1), который вызывает латентную инфекцию и чаще всего проявляется в виде периодических болезненных высыпаний на губах. На мысль о существовании этой взаимосвязи Ицхаки натолкнул тот факт, что при болезни Альцгеймера поражаются те же участки мозга, что и при таком, к счастью, относительно редком заболевании, как герпетический энцефалит, вызывающий потерю памяти и нарушение когнитивных функций. После вспышки вируса, приводящей к появлению на губах болезненных герпесных пузырьков, вирус отступает по ветви тройничного нерва в тройничный узел. Здесь вирус дремлет до тех пор, пока стресс, другая системная инфекция или просто процесс старения не ослабят иммунную систему, загнавшую его внутрь ганглия, и он снова может выйти на поверхность. Следует отметить, что тройничный узел расположен в тройничной полости – пространстве между расщепившимися листками твердой мозговой оболочки – и соединен со стволом головного мозга и близлежащей височной корой.

В Орегоне Мелвин Болл и его коллеги изучают роль ВПГ-1 с 1982 года. Как отмечает Болл, в одной из недавних научных статей болезнь Альцгеймера рассматривалась как «вирусная инфекция, которая распространяется от клетки к клетке в головном мозге». Авторы статьи предположили, что болезнь Альцгеймера может вызываться передачей фосфорилированного тау-белка между нейронами. Но Болл смеется над этой идеей. Клубки фосфорилированного тау-белка внутри нейронов, объясняет он, похожи на намотанные на вилку вареные спагетти. Трудно себе представить, чтобы эти рыхлые клубки могли протискиваться сквозь стенки нейронов. Тут нужны пули мелкого калибра, и такой пулей, по мнению Болла, является вирус ВПГ-1. Поскольку узел тройничного нерва находится очень близко к лимбической коре, если вирус выйдет из узла не по той ветви, он окажется вовсе не на губах, а в головном мозге. Почти 90 процентов североамериканцев скрывают в своем тройничном узле ВПГ-1, и Болл нашел этот вирус в головном мозге у 67 из 70 умерших пациентов с подтвержденным диагнозом болезнь Альцгеймера. Кроме того, Болл обнаружил, что постепенное распространение поражения нейронов очень напоминает паттерн распространения инфекции.

Болл – компетентный микропатолог. Общепризнанно, говорит он, что именно вирусный триггер вызывает образование нейрофибриллярных клубков при болезни Паркинсона, а при таком редком нейродегенеративном заболевании, как панэнцефалит, в нагруженных клубками нейронах обнаруживается геном вируса кори. Болл сделал серию микрофотографий головного мозга 87-летнего мужчины, умершего после четырнадцати лет прогрессирующей деменции, на которых отчетливо виден микроглиальный узелок – скопление микроглиальных клеток, которые окружили и поглощают умирающий нейрон ствола мозга, содержащий типичный нейрофибриллярный клубок. Принято считать, что микроглиальные узелки являются характерным признаком церебральной вирусной инфекции. Идеи и Ицхаки, и Болла подтверждаются ветеринарными исследованиями Максима Чирана из Университета Миннесоты, который отследил путь проникновения вируса простого герпеса из узла тройничного нерва в головной мозг у мышиных моделей с герпетическим энцефалитом. Он также обнаружил, что активированная микроглия, скапливающаяся вокруг инфицированных областей, вызывает «долговременное тлеющее воспаление». Тесты с лабиринтами продемонстрировали у инфицированных мышей потерю пространственной памяти, что очень похоже на нарушение пространственной ориентации у людей на ранних стадиях болезни Альцгеймера, которые часто забывают, где припарковали свою машину или как найти дорогу домой.

Наконец, Ицхаки сообщает, что исследования in vitro показали способность антигерпесных агентов сокращать клубки фосфорилированного тау-белка в нейронах, которые были предварительно инфицированы ВПГ-1 и активно накапливали этот белок. Таким образом, также была установлена и обратная связь, а именно, что накопление тау-белка зависит от репликации ВПГ-1. Между тем Болл и его коллеги продемонстрировали, что ВПГ-1 ассоциируется с бета-амилоидными поражениями в головном мозге и что инфицирование глиальных клеток in vitro вирусом ВПГ-1 вызывает значительную патологию нейронов, которая может удерживаться под контролем применением растворимого бета-амилоида или ацикловира – запатентованного противовирусного препарата, часто назначаемого при герпесной инфекции.

Требуется гораздо больше исследований этой потенциально важной патогенной гипотезы болезни Альцгеймера, и, кроме того, мы еще многого не понимаем в том, что касается нормальной физиологической роли белка-предшественника амилоида, амилоида и комплемента в борьбе с патогенами и поддержке нейронов, особенно по мере их старения. Мы также не знаем, что именно распространяется подобно пожару по нейронным сетям при прогрессировании болезни Альцгеймера – проникшая извне инфекция, или тау-белок, или же синаптическая дисфункция, которая поражает синапсы и, таким образом, сами нейроны. Амилоидная гипотеза настолько ослепила научное сообщество, что мы, например, до сих пор не выяснили всю подноготную одного гена, который, как установлено , повышает вероятность развития болезни Альцгеймера в 16 (!) раз – это ген, кодирующий белок аполипопротеин Е (АпоЕ), который существует в трех изоформах: эпсилон 2, эпсилон 3 и эпсилон 4. Повышенный риск сопряжен с вариантом АпоЕ эпсилон 4, но никто не знает почему. Джули Уильямс, руководитель одного из двух масштабных исследований по полногеномному поиску ассоциаций при болезни Альцгеймера, считает, что это упущение сродни преступлению. «Меня огорчает, что так мало людей занимается АпоЕ. Я пытаюсь найти таких людей на научных конференциях, но встречаю их очень-очень редко. Между тем существует чрезвычайно сильная ассоциация, которую нам просто необходимо понять. Это в высшей степени нелогично, иррационально и наносит ущерб нашему пониманию болезни Альцгеймера».

На самом деле существует ряд групп, работающих над ассоциацией между АпоЕ и болезнью Альцгеймера, но, как правильно замечает Уильямс, этого явно недостаточно. Рик Казелли и его коллеги из Аризоны недавно сделали обзор работ, в которых исследователи пытаются установить точную природу взаимосвязи между AпоЕ эпсилон 4 и болезнью Альцгеймера. Тогда как многие современные исследования обвиняют АпоЕ во взаимодействии с бета-амилоидом, по словам Казелли, появляется все больше свидетельств того, что некоторые процессы с участием АпоЕ никак не связаны с бета-амилоидом и могут играть даже более важную роль в развитии болезни Альцгеймера, чем амилоид.

Например, АпоЕ отвечает за транспорт в головной мозг холестерина и других липидов, которые имеют жизненно важное значение для развития и поддержания нейронов и их синапсов. У животных моделей, несущих вариант гена АпоЕ эпсилон 4, транспорт этих веществ оказался нарушен, что может негативно влиять на здоровье нейронов. Изоформа АпоЕ эпсилон 4 усиливает фосфорилирование тау-белка внутри нейронов, что может вести к образованию классических клубков из фосфорилированного тау-белка, являющихся основным патологическим маркером болезни Альцгеймера. Установлено, что у лабораторных мышей нейрофибриллярные клубки в нейронах нарушают способность к обучению и память. У людей наличие варианта гена АпоЕ эпсилон 4 ассоциируется с доклинической формой снижения когнитивных способностей, особенно с потерей памяти, а также с нарушением развития нейронов, что приводит к формированию более тонкой энторинальной коры и уменьшению размера гиппокампа – двух областей мозга, которые первыми принимают на себя удар при болезни Альцгеймера. АпоЕ эпсилон 4 также может нарушать функционирование митохондрий – энергетических станций внутри нейронов и всех клеток – и причинять вред астроцитам, обеспечивающим нейроны питанием и кислородом. У людей – носителей варианта гена АпоЕ эпсилон 4 наблюдается нарушение мозгового сосудистого кровотока, а также недостаточная эффективность жизненно важного гематоэнцефалического барьера, который в норме жестко контролирует, какие молекулы могут входить в головной мозг и выходить из него. Наконец, было установлено, что АпоЕ эпсилон 4 часто приводит к усилению воспаления в мозге, в частности, через стимулирование выработки провоспалительных цитокинов и простагландинов и примирование микроглии.

Казелли считает, что, хотя наличие поразительных ассоциаций между АпоЕ эпсилон 4 и альцгеймеровской патологией несомненно, работа пока ведется в очень ограниченных масштабах в небольшом числе лабораторий и срочно нуждается в более широкой научной поддержке. Между тем некоторые исследователи, в том числе Ицхаки, обнаружили связь между болезнью Альцгеймера, инфекцией ВПГ-1 и вариантом гена АпоЕ эпсилон 4, который, как они считают, увеличивает инфицирующую способность вируса, позволяя ему более легко вторгаться в нейроны и микроглию и распространяться по всему мозгу.

Разумеется, несмотря на всю привлекательность патогенной гипотезы, для ее принятия научным сообществом необходимо убедительно доказать существование связи между наличием патогенов в головном мозге и развитием болезни Альцгеймера. Но Болл, безусловно, прав, указывая на то, что стоимость крупного клинического испытания на людях метода терапии с использованием распространенного и дешевого противовирусного препарата наподобие ацикловира несопоставима с теми колоссальными суммами, которые ежегодно тратятся на исследования в русле амилоидной гипотезы. Как замечает Болл: «Именно исследовательское сообщество в области медицинской бионауки повинно в том удручающе медленном прогрессе, который мы видим на пути к окончательному прорыву и победе над этим заболеванием. Как и в других сферах конкурентной человеческой деятельности, в бионауке существуют свои "фавориты". В настоящее время мы просим федеральные и другие финансовые учреждения немедленно начать выделять по крайней мере половину своих бюджетов на исследования болезни Альцгеймера небольшим молодым лабораториям, которые упорно трудятся над тем, чтобы найти ключевое недостающее звено, ответственное за это трагичное и дорогостоящее заболевание».

Критика Болла удивительным образом перекликается с откровенным и сокрушительным комментарием по поводу амилоидной гипотезы, сделанным несколько лет назад тремя авторитетными исследователями Руди Кастеллани, Джорджем Перри и Марком Смитом из Университета Кейс Вестерн Резерв в Кливленде и Техасского университета. Вот что они утверждают:

 

Извращение научного метода и манипулирование отчаявшимися людьми, страдающими от этой разрушительной, прогрессирующей и неизлечимой болезни, – вот что характеризует область исследований и лечения болезни Альцгеймера в начале XXI века. Процессы коллегиальной оценки, конкуренции за государственные средства и доминирования устоявшихся «центров мнений» продолжают ничтоже сумняшеся двигаться в том же русле, несмотря на полную стагнацию в области разработки эффективных методов лечения… Патологическая интерпретация нейродегенеративных заболеваний сфокусирована на бляшках и клубках по той единственной причине, что они имеют визуальный характер, и подавляющее большинство исследований болезни Альцгеймера исходит из сомнительного предположения, что эти поражения токсичны по своей природе и, следовательно, являются причиной болезни, а не реакцией на нее. Примечательно, что после четверти века безуспешных попыток взять верх над этим заболеванием путем нацеливания на бета-амилоид, гипотеза амилоидного каскада рассматривается научным сообществом как «некогда спорная».

 

«В какой-то момент неизбежно возникает вопрос: „Какова отдача на наши инвестиции?“ – замечает Брайан Балин. – И эта „отдача на инвестиции“ напрямую касается судеб миллионов людей, затронутых болезнью Альцгеймера. Чем раньше мы открыто признаем, что те или иные усилия не приносят никакой отдачи, и пойдем в другом направлении, тем лучше».

Давайте вспомним о Брайане Россе и его отважной борьбе с деменцией, которая медленно, но верно поглощает его разум. О Джейми Грэме, которого болезнь Альцгеймера превратила из успешного, высококвалифицированного профессионала и замечательного мужа и отца в беспомощного инвалида. Как говорит его жена Вики: «Я чувствую себя вдовой. Я знала и любила этого мужчину больше пятидесяти лет, но сейчас от него осталась одна оболочка, которая внешне похожа на моего прежнего Джейми, но внутри абсолютно пуста».

Миллионы людей, как и Брайан и Джейми, живут в сумеречном мире болезни Альцгеймера, не имея даже призрачной надежды на излечение. Становится все более очевидно, что амилоидной гипотезе не под силу объяснить это сложнейшее заболевание. К чести многих ведущих представителей амилоидного лагеря, таких как Рудольф Танзи, Джон Харди и Деннис Селкоу, они признали возможность существования альтернативных путей, по которым следует двигаться в поисках истины. Эволюционная биология подсказывает нам новые подходы, позволяющие вдохнуть жизнь в умирающие исследования альцгеймеровской патологии. Конкретно, она позволяет пролить свет на потенциально опасные механизмы, созданные эволюцией для того, чтобы обеспечить эффективное формирование головного мозга и его защиту от травматических повреждений в молодом возрасте – за счет повышения риска разрушения мозга и когнитивного упадка по окончании активного репродуктивного периода.

Разумеется, здесь естественно возникает вопрос, почему далеко не все «старички» становятся жертвой альцгеймеровского слабоумия. Принимая во внимание тот факт, что инфекции неотступно сопровождают нас по жизни, а сердечно-сосудистые заболевания, диабеты, ожирение и широкий спектр иных воспалительных заболеваний являются типичными спутниками старости, вполне вероятно, что конечный исход – перерастает ли воспаление в нейродегенеративный процесс или же мы каким-то образом защищены от этого – зависит только лишь от того, какими вариантами генов наделен каждый из нас. Да, сегодня мы гораздо больше знаем о важной роли воспаления, инфекции и врожденной иммунной системы, однако наиболее трудноразрешимой проблемой в изучении болезни Альцгеймера остается превращение этих знаний в конкретные методы профилактики. Семена болезни Альцгеймера засеиваются в гораздо более раннем возрасте, чем мы считали раньше, и в настоящее время мы не знаем, какие биологические маркеры могут предупредить нас о том, что в нашем головном мозге дали ростки патологические процессы, которые спустя несколько десятилетий выйдут на поверхность в виде пышно расцветшей деменции.

Какова бы ни была подлинная причина болезни Альцгеймера – болезнетворные микроорганизмы, воспаление, заболевание нейронов и синапсов или же это плата за достаточно долгую жизнь, на протяжении которой мы успеваем пострадать от побочных эффектов изобретенных эволюцией механизмов, позволяющих создать такой замечательный орган, как головной мозг, и защитить его от травм и патогенов, столь распространенных в древние времена, – мы должны найти надежный способ выявлять и останавливать этот патологический процесс уже в самом его начале, если мы не хотим уже в ближайшем будущем столкнуться с мировой пандемией деменции, перед которой мы будем абсолютно бессильны. И наша победа в этой борьбе может зависеть от того, прислушаемся ли мы к голосам нынешних «еретиков», предлагающих призвать на помощь эволюцию и разобраться в странном дизайне человеческого тела на основе фундаментальных биологических принципов. Помните, нельзя терять ни минуты.

Поиск

ФИЗИКА

ХИМИЯ

Поделиться

Яндекс.Метрика

Рейтинг@Mail.ru